Уменьшение гепатотоксичности нимесулида в составе композиции с глицирризинатом натрия, полученной механохимическим способом

Нимесулид (NIM) – это нестероидное противовоспалительное средство, действующее специфически в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 и широко используемое для лечения острой боли. В медицинской практике собран большой массив данных, описывающих влияние NIM на организм, при этом обнаружен побочный гепатотоксический эффект препарата. Механизм гепатотоксичности NIM неизвестен, но, вероятно, обусловлен своеобразной реакцией на промежуточное звено его метаболизма. Снижение побочного гепатотоксического действия NIM – актуальная задача современной фармакологии. Цель исследования заключалась в изучении гепатотоксичности механохимической композиции NIM с глицирризинатом натрия (Na₂GA) в сравнении с чистым NIM и физической смесью NIM/Na₂GA. Материал и методы. Мышам линии CD-1 в течение 14 дней перорально вводили: 1-й группе животных – механохимическую композицию NIM/Na₂GA (1:10, m/m) в дозе 1650 мг/кг, 2-й группе – физическую смесь NIM/Na₂GA (1:10, m/m) в дозе 1650 мг/кг, 3-й группе – чистый NIM в дозе 600 мг/кг (фармакокинетически эквивалентно 1650 мг/кг композиции NIM/Na₂GA), 4-й группе – воду. Поражение печени оценивали с помощью гистологических исследований, а также по активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови животных. Результаты и их обсуждение. Гистопатологических изменений в печени у мышей, получавших механохимическую композицию NIM/Na₂GA, не обнаружено, морфологическая картина органа соответствовала таковой в контрольной группе животных, получавших воду. При этом наблюдалось токсическое поражение печени у мышей, получавших NIM как в чистом виде в дозе 600 мг/кг, так и в виде физической смеси с Na₂GA в дозе, аналогичной NIM/Na₂GA. Биохимический анализ сыворотки крови показал, что механохимическая композиция NIM/Na₂GA статистически значимо снижает активность АлАТ (более чем в 1,5 раза) и АсАТ (в 1,3 раза) по сравнению с чистым NIM. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высоком потенциале практического применения механохимической композиции NIM/Na₂GA.

1. Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide 25 anni dopo. Minerva Med. 2010;101(4):285–293.

2. Famaey J.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm. Res. 1997;46:437–446. doi: 10.1007/s000110050221

3. Nimesulid. In: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547948/

4. Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Нимесулид: 25 лет спустя. РМЖ. 2012;30:1527 Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide 25 years later. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal. 2012;30:1527. [In Russian].

5. Каратеев А.Е. Нимесулид: мифы и реальность. Справочник поликлинического врача. 2013;5:40–45.

6. Регистр лекарственных средств России. Нимесулид (Nimesulidum). Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/active-substance/nimesulid-1749

7. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? World J. Gastroenterol. 2010;16(45):5651–5661. doi: 10.3748/wjg.v16.i45.5651

8. Kwon J., Kim S., Yoo H., Lee E. Nimesulide-induced hepatotoxicity: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(1):e0209264. doi: 10.1371/journal.pone.0209264

9. Bessone F., Hernandez N., Mendizabal M., Ridruejo E., Gualano G., Fassio E., Peralta M., Fainboim H., Anders M., Tanno H., … Andrade R.J. Serious liver injury induced by nimesulide: an international collaborative study. Arch. Toxicol. 2021;95:1475–1487. doi: 10.1007/s00204-021-03000-8

10. Afzal M., Bhardwaj D.P., Khan R., Kazmi I., Saleem S., Al-Abbasi F.A., Anwar F. Antineoplastic influence of nimesulide in chemically induced hepatocellular carcinoma by inhibition of DNA synthesis. Inflammopharmacology. 2019;27:89–98. doi: 10.1007/s10787-018-0481-1

11. Tsujimoto S., Kishina M., Koda M., Yamamoto Y., Tanaka K., Harada Y., Yoshida A., Hisatome I. Nimesulide, a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, suppresses obesity-related non-alcoholic fatty liver disease and hepatic insulin resistance through the regulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ. Int. J. Mol. Med. 2016;38:721–728. doi: 10.3892/ijmm.2016.2674

12. Manocha S., Lal D., Venkataraman S. Administration of H2 blockers in NSAID induced gastropathy in rats: effect on histopathological changes in gastric, hepatic and renal tissues. Arq. Gastroenterol. 2016;53(1):36–43. doi: 10.1590/S0004-28032016000100008

13. Zhou L., Pang X., Jiang J., Zhong D., Chen X. Nimesulide and 49-hydroxynimesulide as bile acid transporters inhibitors are contributory factors for drug-induced cholestasis. Drug Metab. Dispos. 2017;45:441–448. doi: 10.1124/dmd.116.074104

14. Singh B.K., Tripathi M., Chaudhari B.P., Pandey P.K., Kakkar P. Natural terpenes prevent mitochondrial dysfunction, oxidative stress and release of apoptotic proteins during nimesulide-hepatotoxicity in rats. PLoS One. 2012;7(4):e34200. doi: 10.1371/journal.pone.0034200

15. Pereira C.M.C., Dias G.J. Jr, Lima J.V.N., Lemos S.I.A., Rodrigues L.R., Ferreira J.S., Araújo A.S.M.L., Oliveira J.C., Monteiro C.E., Franco Á.X., … Barbosa A.L.R. Phosphatidylinositol 3-kinase gamma participates in nimesulide-induced hepatic damage. J. Pharm. Pharmacol. 2021;73(4):496–504. doi: 10.1093/jpp/rgaa049

16. Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Поляков Н.Э., Ляхов Н.З. Супрамолекулярные системы доставки лекарственных веществ на основе водорастворимых растительных метаболитов. Физико-химические, фармакологические свойства и особенности механохимического получения. Химия в интересах устойчив. развития. 2019;3:233–244. doi: 10.15372/KhUR2019129

17. Dushkin A.V., Meteleva E.S., Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Polyakov N.E., Lyakhov N.Z. Supramolecular systems for the delivery of the molecules of medicinal substances based on water-soluble plant metabolites. Physicochemical, pharmacological properties and the features of mechanochemical preparation. Khimiya v interesakh ustoychivogo razvitiya = Chemistry for Sustainable Development. 2019;27(3):206–216. [In Russian]. doi: 10.15372/CSD2019129

18. Wei W., Evseenko V.I., Khvostov M.V., Borisov S.A., Tolstikova T.G., Polyakov N.E., Dushkin A.V., Xu W., Min L., Su W. Solubility, permeability, anti-inflammatory action and in vivo pharmacokinetic properties of several mechanochemically obtained pharmaceutical solid dispersions of nimesulide. Molecules. 2021;26(6):1531. doi: 10.3390/molecules26061513

19. van Steenbergen W., Peeters P., de Bondt J., Staessen D., Büscher H., Laporta T., Roskams T., Desmet V. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. J. Hepatol. 1998;29:135–141. doi: 10.1016/s0168-8278(98)80188-8

20. Schattner A., Sokolovskaya N., Cohen J. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide. J. Intern. Med. 2000;247:153–155. doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00612.x

21. Stadlmann S., Zoller H., Vogel W., Offner F.A. COX-2 inhibitor (nimesulide) induced acute liver failure. Virchows Arch. 2002;440:553–555. doi: 10.1007/s00428-002-0612-2

22. Tan H.H., Ong W.M.C., Lai S.H., Chow W.C. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure. Singapore Med. J. 2007;48(6):582–585.

23. Маврутенков В.В., Маврутенкова Т.В. Феномен повышения активности аспартаттрансаминазы в плазме крови (макро-AST) у практически здоровых людей. Клин. лаб. диагност. 2013;6:54–56.

24. Rubin A.S., Sass D.A., Stickle D.F. Distribution of serum concentrations reported for macroenzyme aspartate aminotransferase (macro-AST). Pract. Lab. Med. 2017;8:65–69. doi: 10.1016/j.plabm.2017.05.003

25. Lorubbio M., Ognibene A., Salvadori B., Fanelli A., Laffi G. Macro-aspartate aminotransferase in ahealthy woman. Clin. Mol. Hepatol. 2020;26:378–381. doi: 10.3350/cmh.2020.0069

26. Mingju H., Minyu W., Xiaoxiao G., Sumei L., Jianping M., Wanshan M. Macro-aspartate aminotransferase syndrome: a case report. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(4):e96–e99. doi: 10.1515/cclm-2019-0618

27. Силивончик Н.Н., Ледник А.И., Левчук О.П., Плотникова Л.И. Макро-аспартат аминотрансфераза. Гепатол. и гастроэнтерол. 2021;5(1):25–29. doi:10.25298/2616-5546-2021-5-1-25-29