СПЕКТР МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И РАЗНООБРАЗИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ БОЛЕЗНИ ШТАРГАРДТА

Цель исследования - оценить спектр молекулярно-генетических нарушений и разнообразие клинических форм у пациентов с болезнью Штаргардта. Материал и методы. В исследование включены 56 пациентов в возрасте на момент обследования от 15 до 74 лет, которым в анамнезе или при осмотре был поставлен диагноз болезнь Штаргардта. Всем больным проводили стандартные и дополнительные офтальмологические методы исследования, а также высокопроизводительное параллельное секвенирование кодирующих последовательностей и прилежащих участков интронов генов ABCA4, ELOVL4, PROM1 и CNGB3, а также минорных экзонов гена ABCA4 . Результаты. Мутации в одном из четырех генов ( ABCA4, ELOVL4, PROM1 и CNGB3 ) обнаружены у 46 из 56 обследованных (82,1 %). Выявлена обратная корреляция между длительностью заболевания и потерей остроты зрения в год для трех групп ( k = -0,86, k = -0,93, k = -0,63, р < 0,05 соответственно при дебюте болезни Штаргардта в возрасте менее 10 лет, 11-30 лет и более 31 года). Частая мутация гена ABCA4 p.G1961E обнаружена у 18 пациентов и в 83 % случаев (15 человек) ассоциирована с легким течением болезни Штаргардта. Комплексная мутация [p.L541P, p.A1038V] выявлена у 17 больных, в 53 % случаев (9 человек) определяет тяжелое течение заболевания. Однако в компаунд-гетерозиготном состоянии с миссенс-мутацией p.G1961E в гене АВСА4 отмечено относительно легкое течение болезни Штаргардта. Заключение. Потеря зрительных функций при болезни Штаргардта зависит от тяжести генетического дефекта в каждом конкретном случае и от длительности заболевания в общем по выборке.

болезнь Штаргардта, палочко-колбочковая дистрофия, мутации, высокопроизводительное параллельное секвенирование

1. Карандашева К.О., Жоржоладзе Н.В., Шеремет Н.Л., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Аношкин К.И., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. Мутации криптических сайтов сплайсинга в некодирующих областях гена ABCA4 при болезни Штаргардта // Мед. генетика. 2016. 15. (6). 31-36.

2. Шеремет Н.Л., Жоржоладзе Н.В., Ронзина И.А., Грушкэ И.Г., Курбатов С.А., Чухрова А.Л., Логинова А.Н., Щербакова П.О., Танас А.С., Поляков А.В., Стрельников В.В. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Штаргардта // Вестн. офтальмологии. 2017. 133. (4). 4-11.

3. Шеремет Н.Л., Ронзина И.А., Жоржоладзе Н.В., Стрельников В.В. Взаимосвязь структурных и функциональных изменений сетчатки при болезни Штаргардта // Вестн. офтальмологии. 2016. 132. (3). 42-48.

4. Battu R., Verma A., Hariharan R., Krishna S., Kiran R., Jacob J., Ganapathy A., Ramprasad V.L., Kumaramanickavel G., Jeyabalan N., Ghosh A. Identification of novel mutations in ABCA4 gene: Clinical and genetic analysis of Indian patients with Stargardt disease // Biomed. Res. Int. 2015. 2015. 940864.

5. Cornelis S.S., Bax N.M., Zernant J., Allikmets R., Fritsche L.G., den Dunnen J.T., Ajmal M., Hoyng C.B., Cremers F.P. In silico functional meta-analysis of 5,962 ABCA4 variants in 3,928 retinal dystrophy cases // Hum. Mutat. 2017. 38. (4). 400-408.

6. Fakin A., Robson A.G., Fujinami K., Moore A.T., Michaelides M., Pei-Wen Chiang J., Holder G., Webster A.R. Phenotype and progression of retinal degeneration associated with nullizigosity of ABCA4 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016. 57. (11). 4668-4678.

7. Gemenetzi M., Lotery A.J. Phenotype/genotype correlation in a case series of Stargardt’s patients identifies novel mutations in the ABCA4 gene // Eye (Lond). 2013. 27. (11). 1316-1369.

8. Imani S., Cheng J., Shasaltaneh M.D., Wei C., Yang L., Fu S., Zou H., Khan M.A., Zhang X., Chen H., Zhang D., Duan C., Lv H., Li Y., Chen R., Fu J. Genetic identification and molecular modeling characterization reveal a novel PROM1 mutation in Stargardt4-like macular dystrophy // Oncotarget. 2018. 9. (1). 122-141.

9. Maia-Lopes S., Aguirre-Lamban J., Castelo-Branco M., Riveiro-Alvarez R., Ayuso C., Silva E.D. ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis // Mol. Vis. 2009. 15. 584-591.

10. Michaelides M., Gaillard M.C., Escher P., Tiab L., Bedell M., Borruat F.X., Barthelmes D., Carmona R., Zhang K., White E., Mc. Clements M., Robson A.G., Holder G.E., Bradshaw K., Hunt D.M., Webster A.R., Moore A.T., Schorderet D.F., Munier F.L. The PROM1 mutation p.R373C causes an autosomal dominant bull’s eye maculopathy associated with rod, rod-cone, and macular dystrophy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. 51. (9). 4771-4780.

11. Permanyer J., Navarro R., Friedman J., Pomares E., Castro-Navarro J., Marfany G., Swaroop A., Gonzàlez-Duarte R. Autosomal recessive retinitis pigmentosa with early macular affectation caused by premature truncation in PROM1 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. 51. (5). 2656-2663.

12. Robinson J.T., Thorvaldsdóttir H., Winckler W., Guttman M., Lander E.S., Getz G., Mesirov J.P. Integrative genomics viewer // Nat. Biotechnol. 2011. 29. (1). 24-26.

13. Sangermano R., Khan M., Cornelis S.S., Richelle V., Albert S., Garanto A., Elmelik D., Qamar R., Lugtenberg D., van den Born L.I., Collin R.W.J., Cremers F.P.M. ABCA4 midigenes reveal the full splice spectrum of all reported noncanonical splice site variants in Stargardt disease // Genome Res. 2018. 28. (1). 100-110.

14. Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K., Michaelides M. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options // Br. J. Ophthalmol. 2017. 101. (1). 25-30.

15. Van Driel M.A., Maugeri A., Klevering B.J., Hoyng C.B., Cremers F.P. ABCR unites what ophthalmologists divide(s) // Ophthalmic. Genet. 1998. 19. (3). 117-122.

16. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. 2010. 38. (16). e164.

17. Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J., Cremers F.P., Hoefsloot L.H., den Hollander A.I., Hoyng C.B. Clinical and genetic characteristics of late-onset Stargardt’s disease // Ophthalmology. 2012. 119. (6). 1199-1210.

18. Xi Q., Li L., Traboulsi E.I., Wang Q.K. Novel ABCA4 compound heterozygous mutations cause severe progressive autosomal recessive cone-rod dystrophy presenting as Stargardt disease // Mol. Vis. 2009. 15. 638-645.