sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.15372/SSMJ20180511sibmed-69Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEСПЕКТР МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И РАЗНООБРАЗИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ БОЛЕЗНИ ШТАРГАРДТАSPECTRUM OF MOLECULAR GENETIC ALTERATIONS AND DIVERSITY OF CLINICAL FORMS OF STARGARDT DISEASEШереметН. Л.SheremetN. L.sheremet_n@mail.ruГрушкэИ. Г.GrushkeI. G.irina.grusca@mail.ruЖоржоладзеН. В.ZhorzholadzeN. V.nino1998@mail.ruРонзинаИ. А.RonzinaI. A.ronzinirina@yandex.ruМикаелянА. А.MikaelyanA. A.asia-07@mail.ruКурбатовС. А.KurbatovS. A.kurbatov80@list.ruКадышевВ. В.KadyshevV. V.Vvh.kad@gmail.comАношкинК. И.AnoshkinK. I.Anoshkin@epigenetic.ruСтрельниковВ. В.StrelnikovV. V.vstrel@list.ruНИИ глазных болезнейРоссияScientific Research Institute of Eye DiseasesRussian FederationВоронежский областной клинический консультативно-диагностический центрРоссияVoronezh Regional Medical Diagnostic CentreRussian FederationМедико-генетический научный центрРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2018200220193856571Copyright © Шеремет Н.Л., Грушкэ И.Г., Жоржоладзе Н.В., Ронзина И.А., Микаелян А.А., Курбатов С.А., Кадышев В.В., Аношкин К.И., Стрельников В.В., 20192019Шеремет Н.Л., Грушкэ И.Г., Жоржоладзе Н.В., Ронзина И.А., Микаелян А.А., Курбатов С.А., Кадышев В.В., Аношкин К.И., Стрельников В.В.Sheremet N.L., Grushke I.G., Zhorzholadze N.V., Ronzina I.A., Mikaelyan A.A., Kurbatov S.A., Kadyshev V.V., Anoshkin K.I., Strelnikov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/69

Цель исследования - оценить спектр молекулярно-генетических нарушений и разнообразие клинических форм у пациентов с болезнью Штаргардта. Материал и методы. В исследование включены 56 пациентов в возрасте на момент обследования от 15 до 74 лет, которым в анамнезе или при осмотре был поставлен диагноз болезнь Штаргардта. Всем больным проводили стандартные и дополнительные офтальмологические методы исследования, а также высокопроизводительное параллельное секвенирование кодирующих последовательностей и прилежащих участков интронов генов ABCA4, ELOVL4, PROM1 и CNGB3, а также минорных экзонов гена ABCA4 . Результаты. Мутации в одном из четырех генов ( ABCA4, ELOVL4, PROM1 и CNGB3 ) обнаружены у 46 из 56 обследованных (82,1 %). Выявлена обратная корреляция между длительностью заболевания и потерей остроты зрения в год для трех групп ( k = -0,86, k = -0,93, k = -0,63, р < 0,05 соответственно при дебюте болезни Штаргардта в возрасте менее 10 лет, 11-30 лет и более 31 года). Частая мутация гена ABCA4 p.G1961E обнаружена у 18 пациентов и в 83 % случаев (15 человек) ассоциирована с легким течением болезни Штаргардта. Комплексная мутация [p.L541P, p.A1038V] выявлена у 17 больных, в 53 % случаев (9 человек) определяет тяжелое течение заболевания. Однако в компаунд-гетерозиготном состоянии с миссенс-мутацией p.G1961E в гене АВСА4 отмечено относительно легкое течение болезни Штаргардта. Заключение. Потеря зрительных функций при болезни Штаргардта зависит от тяжести генетического дефекта в каждом конкретном случае и от длительности заболевания в общем по выборке.

Purpose of the study was to assess the spectrum of molecular genetic disorders and the variety of clinical forms in patients with Stargardt disease. Material and methods. 56 patients aged 15-44 years who had been diagnosed with Stargardt disease in a history or at the time of the examination were included in the study. All patients underwent standard complete ophthalmic examination, as well as high-performance parallel sequencing of the coding sequences and adjacent areas of the introns of the ABCA4, ELOVL4, PROM1 and CNGB3 genes, as well as of the minor exons of the ABCA4 gene. Results. Mutations in one of 4 genes ( ABCA4, ELOVL4, PROM1 and CNGB3 ) were detected in 46 of 56 patients (82.1 %). An inverse correlation was found between the duration of the disease and the loss of visual acuity per year for the three groups ( k = -0.86, k = -0.93, k = -0.63, p < 0.05, respectively, with the debut of the Stargardt disease at 10 year, 11-30 year and > 31 year). A frequent mutation of the ABCA4 gene, p.G1961E was detected in 18 patients and in 83 % of cases (15 patients) is associated with a mild course of Stargardt disease. Complex mutation [p.L541P, p.A1038V] was detected in 17 patients, in 53 % (9 people) of cases was associated with more severe phenotype. However, in the compound heterozygous state with the missense mutation p.G1961E, a relatively mild course of the disease was observed. Conclusions. The loss of visual functions in Stargardt disease depends on the severity of the genetic defect in each case and on the disease’s duration in general.

болезнь Штаргардтапалочко-колбочковая дистрофиямутациивысокопроизводительное параллельное секвенированиеABCA4ELOVL4PROM1CNGB3Stargardt diseasecone-rod dystrophymutationhigh-performance parallel sequencingABCA4ELOVL4PROM1CNGB3ReferencesКарандашева К.О., Жоржоладзе Н.В., Шеремет Н.Л., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Аношкин К.И., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. Мутации криптических сайтов сплайсинга в некодирующих областях гена ABCA4 при болезни Штаргардта // Мед. генетика. 2016. 15. (6). 31-36.Карандашева К.О., Жоржоладзе Н.В., Шеремет Н.Л., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Аношкин К.И., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. Мутации криптических сайтов сплайсинга в некодирующих областях гена ABCA4 при болезни Штаргардта // Мед. генетика. 2016. 15. (6). 31-36.Шеремет Н.Л., Жоржоладзе Н.В., Ронзина И.А., Грушкэ И.Г., Курбатов С.А., Чухрова А.Л., Логинова А.Н., Щербакова П.О., Танас А.С., Поляков А.В., Стрельников В.В. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Штаргардта // Вестн. офтальмологии. 2017. 133. (4). 4-11.Шеремет Н.Л., Жоржоладзе Н.В., Ронзина И.А., Грушкэ И.Г., Курбатов С.А., Чухрова А.Л., Логинова А.Н., Щербакова П.О., Танас А.С., Поляков А.В., Стрельников В.В. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Штаргардта // Вестн. офтальмологии. 2017. 133. (4). 4-11.Шеремет Н.Л., Ронзина И.А., Жоржоладзе Н.В., Стрельников В.В. Взаимосвязь структурных и функциональных изменений сетчатки при болезни Штаргардта // Вестн. офтальмологии. 2016. 132. (3). 42-48.Шеремет Н.Л., Ронзина И.А., Жоржоладзе Н.В., Стрельников В.В. Взаимосвязь структурных и функциональных изменений сетчатки при болезни Штаргардта // Вестн. офтальмологии. 2016. 132. (3). 42-48.Battu R., Verma A., Hariharan R., Krishna S., Kiran R., Jacob J., Ganapathy A., Ramprasad V.L., Kumaramanickavel G., Jeyabalan N., Ghosh A. Identification of novel mutations in ABCA4 gene: Clinical and genetic analysis of Indian patients with Stargardt disease // Biomed. Res. Int. 2015. 2015. 940864.Battu R., Verma A., Hariharan R., Krishna S., Kiran R., Jacob J., Ganapathy A., Ramprasad V.L., Kumaramanickavel G., Jeyabalan N., Ghosh A. Identification of novel mutations in ABCA4 gene: Clinical and genetic analysis of Indian patients with Stargardt disease // Biomed. Res. Int. 2015. 2015. 940864.Cornelis S.S., Bax N.M., Zernant J., Allikmets R., Fritsche L.G., den Dunnen J.T., Ajmal M., Hoyng C.B., Cremers F.P. In silico functional meta-analysis of 5,962 ABCA4 variants in 3,928 retinal dystrophy cases // Hum. Mutat. 2017. 38. (4). 400-408.Cornelis S.S., Bax N.M., Zernant J., Allikmets R., Fritsche L.G., den Dunnen J.T., Ajmal M., Hoyng C.B., Cremers F.P. In silico functional meta-analysis of 5,962 ABCA4 variants in 3,928 retinal dystrophy cases // Hum. Mutat. 2017. 38. (4). 400-408.Fakin A., Robson A.G., Fujinami K., Moore A.T., Michaelides M., Pei-Wen Chiang J., Holder G., Webster A.R. Phenotype and progression of retinal degeneration associated with nullizigosity of ABCA4 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016. 57. (11). 4668-4678.Fakin A., Robson A.G., Fujinami K., Moore A.T., Michaelides M., Pei-Wen Chiang J., Holder G., Webster A.R. Phenotype and progression of retinal degeneration associated with nullizigosity of ABCA4 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016. 57. (11). 4668-4678.Gemenetzi M., Lotery A.J. Phenotype/genotype correlation in a case series of Stargardt’s patients identifies novel mutations in the ABCA4 gene // Eye (Lond). 2013. 27. (11). 1316-1369.Gemenetzi M., Lotery A.J. Phenotype/genotype correlation in a case series of Stargardt’s patients identifies novel mutations in the ABCA4 gene // Eye (Lond). 2013. 27. (11). 1316-1369.Imani S., Cheng J., Shasaltaneh M.D., Wei C., Yang L., Fu S., Zou H., Khan M.A., Zhang X., Chen H., Zhang D., Duan C., Lv H., Li Y., Chen R., Fu J. Genetic identification and molecular modeling characterization reveal a novel PROM1 mutation in Stargardt4-like macular dystrophy // Oncotarget. 2018. 9. (1). 122-141.Imani S., Cheng J., Shasaltaneh M.D., Wei C., Yang L., Fu S., Zou H., Khan M.A., Zhang X., Chen H., Zhang D., Duan C., Lv H., Li Y., Chen R., Fu J. Genetic identification and molecular modeling characterization reveal a novel PROM1 mutation in Stargardt4-like macular dystrophy // Oncotarget. 2018. 9. (1). 122-141.Maia-Lopes S., Aguirre-Lamban J., Castelo-Branco M., Riveiro-Alvarez R., Ayuso C., Silva E.D. ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis // Mol. Vis. 2009. 15. 584-591.Maia-Lopes S., Aguirre-Lamban J., Castelo-Branco M., Riveiro-Alvarez R., Ayuso C., Silva E.D. ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis // Mol. Vis. 2009. 15. 584-591.Michaelides M., Gaillard M.C., Escher P., Tiab L., Bedell M., Borruat F.X., Barthelmes D., Carmona R., Zhang K., White E., Mc. Clements M., Robson A.G., Holder G.E., Bradshaw K., Hunt D.M., Webster A.R., Moore A.T., Schorderet D.F., Munier F.L. The PROM1 mutation p.R373C causes an autosomal dominant bull’s eye maculopathy associated with rod, rod-cone, and macular dystrophy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. 51. (9). 4771-4780.Michaelides M., Gaillard M.C., Escher P., Tiab L., Bedell M., Borruat F.X., Barthelmes D., Carmona R., Zhang K., White E., Mc. Clements M., Robson A.G., Holder G.E., Bradshaw K., Hunt D.M., Webster A.R., Moore A.T., Schorderet D.F., Munier F.L. The PROM1 mutation p.R373C causes an autosomal dominant bull’s eye maculopathy associated with rod, rod-cone, and macular dystrophy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. 51. (9). 4771-4780.Permanyer J., Navarro R., Friedman J., Pomares E., Castro-Navarro J., Marfany G., Swaroop A., Gonzàlez-Duarte R. Autosomal recessive retinitis pigmentosa with early macular affectation caused by premature truncation in PROM1 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. 51. (5). 2656-2663.Permanyer J., Navarro R., Friedman J., Pomares E., Castro-Navarro J., Marfany G., Swaroop A., Gonzàlez-Duarte R. Autosomal recessive retinitis pigmentosa with early macular affectation caused by premature truncation in PROM1 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. 51. (5). 2656-2663.Robinson J.T., Thorvaldsdóttir H., Winckler W., Guttman M., Lander E.S., Getz G., Mesirov J.P. Integrative genomics viewer // Nat. Biotechnol. 2011. 29. (1). 24-26.Robinson J.T., Thorvaldsdóttir H., Winckler W., Guttman M., Lander E.S., Getz G., Mesirov J.P. Integrative genomics viewer // Nat. Biotechnol. 2011. 29. (1). 24-26.Sangermano R., Khan M., Cornelis S.S., Richelle V., Albert S., Garanto A., Elmelik D., Qamar R., Lugtenberg D., van den Born L.I., Collin R.W.J., Cremers F.P.M. ABCA4 midigenes reveal the full splice spectrum of all reported noncanonical splice site variants in Stargardt disease // Genome Res. 2018. 28. (1). 100-110.Sangermano R., Khan M., Cornelis S.S., Richelle V., Albert S., Garanto A., Elmelik D., Qamar R., Lugtenberg D., van den Born L.I., Collin R.W.J., Cremers F.P.M. ABCA4 midigenes reveal the full splice spectrum of all reported noncanonical splice site variants in Stargardt disease // Genome Res. 2018. 28. (1). 100-110.Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K., Michaelides M. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options // Br. J. Ophthalmol. 2017. 101. (1). 25-30.Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K., Michaelides M. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options // Br. J. Ophthalmol. 2017. 101. (1). 25-30.Van Driel M.A., Maugeri A., Klevering B.J., Hoyng C.B., Cremers F.P. ABCR unites what ophthalmologists divide(s) // Ophthalmic. Genet. 1998. 19. (3). 117-122.Van Driel M.A., Maugeri A., Klevering B.J., Hoyng C.B., Cremers F.P. ABCR unites what ophthalmologists divide(s) // Ophthalmic. Genet. 1998. 19. (3). 117-122.Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. 2010. 38. (16). e164.Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. 2010. 38. (16). e164.Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J., Cremers F.P., Hoefsloot L.H., den Hollander A.I., Hoyng C.B. Clinical and genetic characteristics of late-onset Stargardt’s disease // Ophthalmology. 2012. 119. (6). 1199-1210.Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J., Cremers F.P., Hoefsloot L.H., den Hollander A.I., Hoyng C.B. Clinical and genetic characteristics of late-onset Stargardt’s disease // Ophthalmology. 2012. 119. (6). 1199-1210.Xi Q., Li L., Traboulsi E.I., Wang Q.K. Novel ABCA4 compound heterozygous mutations cause severe progressive autosomal recessive cone-rod dystrophy presenting as Stargardt disease // Mol. Vis. 2009. 15. 638-645.Xi Q., Li L., Traboulsi E.I., Wang Q.K. Novel ABCA4 compound heterozygous mutations cause severe progressive autosomal recessive cone-rod dystrophy presenting as Stargardt disease // Mol. Vis. 2009. 15. 638-645.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.