Влияние возраста на эффективность комплексной терапии экспериментального цирроза печени

Цирроз печени, широко распространенное заболевание во всем мире, может быть следствием различных причин, таких как гепатиты, ожирение, чрезмерное употребление алкоголя. Эффективность терапии цирроза печени низкая, так как назначенные препараты не способствуют регрессии фиброза и восстановлению гепатоцитов. Поэтому исследование и разработка новых методов лечения цирроза печени остаются актуальной задачей. При этом следует учитывать возрастные особенности течения заболевания и реакции на терапию. Цель исследования ‒ изучить терапевтическую эффективность комплексного лечения цирроза печени у самцов крыс Wistar разного возраста. Материал и методы. Эксперименты проведены на 12- и 36-недельных самцах крыс Wistar. Цирроз печени индуцировали введением 40%-го масляного раствора CCl4 животным, получавшим 5%-й раствор этанола и глюкозы в свободном доступе на протяжении всего эксперимента. Комплексное лечение проводили по схеме: кетансерин с 85-х по 95-е сутки от первого введения CCl₄ , резерпин на 96-е и 100-е сутки, фактор роста эндотелия с 96-х по 102-е сутки, фактор роста гепатоцитов на 100-е сутки. В сыворотке крови измеряли содержание общего и прямого билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), АсАТ, АлАТ и холестерина. На гистологических препаратах печени оценивали воспаление, фиброз и степень повреждения печени, подсчитывали количество капилляров и площадь соединительной ткани. Результаты. При курсовом введении CCl4 и алкоголя у крыс обеих возрастных групп в ткани печени отмечалось развитие мультилобулярного цирроза, уменьшение коли чества синусоидных капилляров, увеличение площади соединительной ткани в печени, повышение уровней сывороточных ЩФ, АсАТ и АлАТ. Комплексное лечение животных с циррозом печени приводило к снижению интенсивности воспалительной инфильтрации паренхимы печени, уменьшению площади соединительной ткани в печени (у 12-недельных крыс на 22 %, у 36-недельных крыс на 57 %), увеличению количества синусоидных капилляров в печени, значительному снижению уровней сывороточных ЩФ, АсАТ и АлАТ, у 36-недельных крыс отмечалась нормализация содержания общего и прямого билирубина. Заключение. Продемонстрирована перспективность комплексного подхода для лечения токсического цирроза печени у крыс разных возрастных групп: политерапия препятствует развитию воспалительной реакции, уменьшает площадь соединительной ткани и повреждения в печени, способствует нормализации биохимических показателей сыворотки крови, при этом у 36-недельных крыс эффекты препаратов более выражены, чем у 12-недельных.

1. Wang W., Zhuang Z., Song Z., Zhao Y., Huang T. Sleep patterns, genetic predisposition, and risk of chronic liver disease: A prospective study of 408,560 UK Biobank participants. J. Affect. Disord. 2024;352: 229–236. doi: 10.1016/j.jad.2024.01.010

2. Цуканов В.В., Васютин А.В., Тонких Ю.Л. Бремя цирроза печени в современном мире. Доктор.Ру. 2021;20(4):21–25. doi: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-21-25

3. Nishikawa K., Osawa Y., Kimura K. Wnt/β-catenin signaling as a potential target for the treatment of liver cirrhosis using antifibrotic drugs. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(10):3103. doi: 10.3390/ijms19103103

4. Tsochatzis E.A., Bosch J., Burroughs A.K. Liver cirrhosis. Lancet. 2014;383(9930):1749–1761. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60121-5

5. Tian S., Guo, G., Zhou X., Liu Y., Jia G., Zheng L., Cui L., Wang K., Zhang M., Sun K., Ma S., Yang C., Zhou X., Guo C., Shang Y., Han Y. Identifying optimal candidates for autologous peripheral blood stem cell therapy in patients with decompensated liver cirrhosis: a prognostic scoring system. Stem. Cell Res. Ther. 2024;15(1):8. doi: 10.1186/s13287-023-03622-y

6. Dwyer B.J., Macmillan M.T., Brennan P.N., Forbes S.J. Cell therapy for advanced liver diseases: Repair or rebuild. J. Hepatol. 2021;74(1):185–199. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.014

7. Philips C.A., Augustine P., Ahamed R., Rajesh S., George T., Valiathan G.C., John S.K. Role of granulocyte colony-stimulating factor therapy in cirrhosis, ‘Inside any deep asking is the answering’. J. Clin. Transl. Hepatol. 2019;7(4):371–383. doi: 10.14218/JCTH.2019.00034

8. Пан Э.С., Пахомова А.В., Ермакова Н.Н., Афанасьев С.А., Реброва Т.Ю., Жукова М.А., Сандрикина Л.А., Путрова О.Д., Когай Л.В., Першина О.В., Дыгай А.М., Скурихин Е.Г. Возрастные особенности эффектов кетансерина при экспериментальном циррозе печени. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2022;174(8):166–171. doi: 10.47056/0365-9615-2022-174-8-166-171

9. Пахомова А.В., Пан Э.С., Ермакова Н.Н., Першина О.В., Сандрикина Л.А., Жукова М.А., Когай Л.В., Крупин В.А., Дыгай А.М., Скурихин Е.Г. Способ лечения цирроза печени. Пат. РФ № 2800017; опубл. 14.07.2023.

10. Плотников М.Б., Алиев О.И., Анищенко А.М., Сидехменова А.В., Шаманаев А.Ю., Фомина Т.И. Параметры капиллярной сети коры головного мозга крыс линии SHR в периоды развития артериальной гипертензии и стабильно высокого артериального давления. Рос. физиол. ж. 2016;102(5):558–566.

11. Ginès P., Krag A., Abraldes J.G., Solà E., Fabrellas N., Kamath P.S. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398(10308):1359–1376. doi: 10.1016/S01406736(21)01374-X

12. Asrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol. 2019;70(1):151–171. doi: 10.1016/j.jhep.2018.09.014

13. Crabb D.W., Im G.Y., Szabo G., Mellinger J.L., Lucey M.R. Diagnosis and treatment of alcohol‐associated liver diseases: 2019 practice guidance from the American association for the study of liver diseases. Hepatology. 2020;71(1):306–333. doi: 10.1002/hep.30866

14. Yoshiji H., Nagoshi S., Akahane T., Asaoka Y., Ueno Y., Ogawa K., Kawaguchi T., Kurosaki M., Sakaida I., Shimizu M., Taniai M., Terai S., Nishikawa H., Hiasa Y., Hidaka H., Miwa H., Chayama K., Enomoto N., Shimosegawa T., Takehara T., Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2020. J. Gastroenterol. 2021;56(7):593–619. doi: 10.1007/s00535-021-01788-x

15. Marroni C.A., Fleck A.M. Jr, Fernandes S.A., Galant L.H., Mucenic M., de Mattos Meine M.H., Mariante-Neto G., Brandão A.B.M. Liver transplantation and alcoholic liver disease: History, controversies, and considerations. World J. Gastroenterol. 2018;24(26):27852805. doi: 10.3748/wjg.v24.i26.2785

16. Sudakov S.K., Alekseeva E.V., Nazarova G.A., Bashkatova V.G. Age-related individual behavioural characteristics of adult Wistar rats. Animals (Basel). 2021;11(8):2282. doi: 10.3390/ani11082282

17. Першина О.В., Узянбаев И.А., Пахомова А.В., Пан Э.С., Когай Л.В., Ермакова Н.Н., Сандрикина Л.А., Курбатов Б.К., Крупин В.А. Стволовые и прогениторные клетки и функциональная активность печени крыс Вистар разного возраста. Сиб. науч. мед. ж. 2024;44(5):95–103. doi: 10.18699/SSMJ20240511

18. Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Крупин В.А. Фиброз легких и стволовые клетки: новые подходы лечения. М.: РАН, 2018. 200 с.

19. Nakamura T., Sakai K., Nakamura T., Matsumoto K. Hepatocyte growth factor twenty years on: Much more than a growth factor. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011;(Suppl. 1):188–202. doi: 10.1111/j.14401746.2010.06549.x

20. Rizvi F., Lee Y.R., Diaz-Aragon R., Bawa P.S., So J., Florentino R.M., Wu S., Sarjoo A., Truong E., Smith A.R., Wang F., Everton E., Ostrowska A., Jung K., Tam Y., Muramatsu H., Pardi N., Weissman D., Soto-Gutierrez A., Shin D., Gouon-Evans V. VEGFA mRNA-LNP promotes biliary epithelial cell-to-hepatocyte conversion in acute and chronic liver diseases and reverses steatosis and fibrosis. Cell Stem. Cell. 2023;30(12):1640–1657.e8. doi: 10.1016/j.stem.2023.10.008

21. Ермакова Н.Н. Патогенетическое обоснование использования симпатолитика в регуляции стволовых клеток и стимуляции регенерации при экспериментальной патологии: автореф. дис. … докт. мед. наук. Томск, 2022.

22. Maeso-Díaz R., Ortega-Ribera M., Fernández-Iglesias A., Hide D., Muñoz L., Hessheimer A.J., Vila S., Francés R., Fondevila C., Albillos A., Peralta C., Bosch J.,Tacke F., Cogger V.C., Gracia-Sancho J. Effects of aging on liver microcirculatory function and sinusoidal. Aging Cell. 2018;17(6):e12829. doi: 10.1111/acel.12829

23. Raskopf E., Gonzalez Carmona M.A., van Cayzeele C.J., Strassburg C., Sauerbruch T., Schmitz V. Toxic damage increases angiogenesis and metastasis in fibrotic livers via PECAM-1. BioMed Res. Int. 2014;2014:712893. doi: 10.1155/2014/712893

24. Wake K., Sato T. “The Sinusoid” in the liver: lessons learned from the original definition by Charles Sedgwick Minot (1900). Anat. Rec. 2015;298(12):20712080. doi: 10.1002/ar.23263

25. Maliković J., Feyissa D.D., Kalaba P., Marouf B.S., Höger H., Hartmann M.F., Wudy S.A., Schuler G., Lubec G., Aradska J., Korz V. Age and cognitive status dependent differences in blood steroid and thyroid hormone concentrations in intact male rats. Behav. Brain Funct. 2019;15(1):1–10. doi: 10.1186/s12993-019-0161-3

26. Kasarinaite A., Sinton M., Saunders P.T.K., Hay D.C. The influence of sex hormones in liver function and disease. Cells. 2023;12(12):1604. doi: 10.3390/cells12121604

27. Zhang G., Cui R., Kang Y., Qi C., Ji X., Zhang T., Guo Q., Cui H., Shi G. Testosterone propionate activated the Nrf2-ARE pathway in ageing rats and ameliorated the age-related changes in liver. Sci. Rep. 2019;9(1):18619. doi: 10.1038/s41598-019-55148-0