sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20260213sibmed-2831Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEВлияние возраста на эффективность комплексной терапии экспериментального цирроза печениThe influence of age on the effectiveness of complex therapy for experimental liver cirrhosishttps://orcid.org/0000-0003-0725-1323ПахомоваА. В.PakhomovaA. V.

Пахомова Ангелина Владимировна, д.м.н.

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Angelina V. Pakhomova, doctor of medical sciences

634028, Tomsk, Lenina ave., 3 

634050, Tomsk, Moskovsky path, 2

angelinapakhomova2011@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0468-0272ПершинаО. В.PershinaO. V.

Першина Ольга Викторовна, д.м.н.

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Olga V. Pershina, doctor of medical sciences

634028, Tomsk, Lenina ave., 3 

634050, Tomsk, Moskovsky path, 2

ovpershina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2163-7647ПанЭ. С.PanE. S.

Пан Эдгар Сергеевич, к.б.н.

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

Edgar S. Pan, candidate of biological sciences

634028, Tomsk, Lenina ave., 3 

 

artifexpan@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5775-0353СандрикинаЛ. А.SandrikinaL. A.

Сандрикина Любовь Александровна, к.м.н.

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Liubov A. Sandrikina, candidate of medical sciences

634028, Tomsk, Lenina ave., 3 

634050, Tomsk, Moskovsky path, 2

ermolaeva_la@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8263-7184КрупинВ. А.KrupinV. A.

Крупин Вячеслав Андреевич, д.м.н.

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

Viacheslav A. Krupin, doctor of medical sciences

634028, Tomsk, Lenina ave., 3 

vakrupin88@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0004-3332-6194КогайЛ. В.KogaiL. V.

Когай Лена Владимировна, к.м.н.

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

Lena V. Kogai, candidate of medical sciences

634028, Tomsk, Lenina ave., 3 

kogay-lena@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0819-2882ПоздняковаН. В.PozdnyakovaN. V.

Позднякова Надежда Валерьевна, д.м.н.

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Nadezhda V. Pozdnyakova, doctor of medical sciences

634050, Tomsk, Moskovsky path, 2

alfa459@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1878-4993УзянбаевИ. А.UzianbaevI. A.

Узянбаев Ильдар Ахметович

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Ildar A. Uzianbaev

634028, Tomsk, Lenina ave., 3

634050, Tomsk, Moskovsky path, 2 

wertyg233@gmail.comНИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга Томского национального исследовательского медицинского центра РАН; Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияGoldberg ED Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine of Tomsk National Research Medical Center of RAS; Siberian State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian FederationНИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга Томского национального исследовательского медицинского центра РАНРоссияGoldberg ED Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine of Tomsk National Research Medical Center of RASRussian FederationСибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian Federation202605052026462118127Copyright © Пахомова А.В., Першина О.В., Пан Э.С., Сандрикина Л.А., Крупин В.А., Когай Л.В., Позднякова Н.В., Узянбаев И.А., 20262026Пахомова А.В., Першина О.В., Пан Э.С., Сандрикина Л.А., Крупин В.А., Когай Л.В., Позднякова Н.В., Узянбаев И.А.Pakhomova A.V., Pershina O.V., Pan E.S., Sandrikina L.A., Krupin V.A., Kogai L.V., Pozdnyakova N.V., Uzianbaev I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/2831

Цирроз печени, широко распространенное заболевание во всем мире, может быть следствием различных причин, таких как гепатиты, ожирение, чрезмерное употребление алкоголя. Эффективность терапии цирроза печени низкая, так как назначенные препараты не способствуют регрессии фиброза и восстановлению гепатоцитов. Поэтому исследование и разработка новых методов лечения цирроза печени остаются актуальной задачей. При этом следует учитывать возрастные особенности течения заболевания и реакции на терапию. Цель исследования ‒ изучить терапевтическую эффективность комплексного лечения цирроза печени у самцов крыс Wistar разного возраста. Материал и методы. Эксперименты проведены на 12- и 36-недельных самцах крыс Wistar. Цирроз печени индуцировали введением 40%-го масляного раствора CCl4 животным, получавшим 5%-й раствор этанола и глюкозы в свободном доступе на протяжении всего эксперимента. Комплексное лечение проводили по схеме: кетансерин с 85-х по 95-е сутки от первого введения CCl4 , резерпин на 96-е и 100-е сутки, фактор роста эндотелия с 96-х по 102-е сутки, фактор роста гепатоцитов на 100-е сутки. В сыворотке крови измеряли содержание общего и прямого билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), АсАТ, АлАТ и холестерина. На гистологических препаратах печени оценивали воспаление, фиброз и степень повреждения печени, подсчитывали количество капилляров и площадь соединительной ткани. Результаты. При курсовом введении CCl4 и алкоголя у крыс обеих возрастных групп в ткани печени отмечалось развитие мультилобулярного цирроза, уменьшение коли чества синусоидных капилляров, увеличение площади соединительной ткани в печени, повышение уровней сывороточных ЩФ, АсАТ и АлАТ. Комплексное лечение животных с циррозом печени приводило к снижению интенсивности воспалительной инфильтрации паренхимы печени, уменьшению площади соединительной ткани в печени (у 12-недельных крыс на 22 %, у 36-недельных крыс на 57 %), увеличению количества синусоидных капилляров в печени, значительному снижению уровней сывороточных ЩФ, АсАТ и АлАТ, у 36-недельных крыс отмечалась нормализация содержания общего и прямого билирубина. Заключение. Продемонстрирована перспективность комплексного подхода для лечения токсического цирроза печени у крыс разных возрастных групп: политерапия препятствует развитию воспалительной реакции, уменьшает площадь соединительной ткани и повреждения в печени, способствует нормализации биохимических показателей сыворотки крови, при этом у 36-недельных крыс эффекты препаратов более выражены, чем у 12-недельных.

Liver cirrhosis, a widespread disease worldwide, can be the result of various causes, such as hepatitis, obesity, and excessive alcohol consumption. The effectiveness of liver cirrhosis therapy is low, as the prescribed medications do not promote the regression of fibrosis or the regeneration of hepatocytes. Therefore, the research and development of new treatment methods for liver cirrhosis remains a pressing task. It is also important to consider age-related features in the course of the disease and responses to therapy. Purpose of the study was to investigate the therapeutic effectiveness of multicomponent therapy for liver cirrhosis in male Wistar rats of different ages. Material and methods. Experiments were performed on 12- and 36-week-old male Wistar rats. Liver cirrhosis was induced by 40% oil solution of CCl4 to animals that received 5% ethanol solution and glucose which were freely available throughout the experiment. Polytherapy was carried out according to the following scheme: ketanserin from 85 to 95 days after the first administration of CCl4 , reserpine on days 96 and 100, endothelial growth factor from 96 to 102 days, hepatocyte growth factor on day 100. The content of total and direct bilirubin, alkaline phosphatase (ALP), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and cholesterol was measured in the blood serum. On histological preparations of the liver, inflammation, fibrosis and the degree of liver damage were assessed, the number of capillaries and the area of connective tissue were calculated. Results. With a course of administration of CCl4 and alcohol in rats of both age groups, the development of multilobular cirrhosis, a decrease in the number of sinusoidal capillaries, an increase in the area of connective tissue were noted in the liver tissue and the levels of serum alkaline phosphatase, AST and ALT. Polytherapy of animals with the liver cirrhosis led to a decrease in the intensity of inflammatory infiltration of the liver parenchyma, a decrease in the area of connective tissue in the liver (by 22 % in 12-week-old rats, by 57 % in 36-week-old rats), an increase in the number of sinusoidal capillaries in the liver, a significant decrease in the levels of serum alkaline phosphatase, AST and ALT. In 36-week-old rats, normalization of total and direct bilirubin was observed. Conclusions. The promise of an integrated approach for the treatment of toxic liver cirrhosis in rats of different age groups has been demonstrated: polytherapy prevents the development of the inflammatory reaction, reduces the area of connective tissue and damage in the liver, helps normalize biochemical parameters of blood serum, while in 36-week old rats the effects of the drugs were more pronounced in comparison with 12-week-old animals.

экспериментальный цирроз печеникомплексное лечениекетансеринрезерпинфактор роста эндотелия сосудовфактор роста гепатоцитоввозрастные особенностиliver cirrhosiscomplex treatmentketanserinreserpinevascular endothelial growth factorhepatocyte growth factorage-related featuresАвторы благодарят Н.Н. Ермакову за помощь в проведении экспериментальных исследованийThe authors thank N.N. Ermakova for assistance in conducting the experimental studiesReferencesWang W., Zhuang Z., Song Z., Zhao Y., Huang T. Sleep patterns, genetic predisposition, and risk of chronic liver disease: A prospective study of 408,560 UK Biobank participants. J. Affect. Disord. 2024;352: 229–236. doi: 10.1016/j.jad.2024.01.010Wang W., Zhuang Z., Song Z., Zhao Y., Huang T. Sleep patterns, genetic predisposition, and risk of chronic liver disease: A prospective study of 408,560 UK Biobank participants. J. Affect. Disord. 2024;352: 229–236. doi: 10.1016/j.jad.2024.01.010Цуканов В.В., Васютин А.В., Тонких Ю.Л. Бремя цирроза печени в современном мире. Доктор.Ру. 2021;20(4):21–25. doi: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-21-25Tsukanov V.V., Vasyutin A.V., Tonkikh Yu.L. The burden of hepatic cirrhosis in the modern world. Doktor.Ru = Doctor.Ru. 2021;20(4):21–25. [In Russian]. doi: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-21-25Nishikawa K., Osawa Y., Kimura K. Wnt/β-catenin signaling as a potential target for the treatment of liver cirrhosis using antifibrotic drugs. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(10):3103. doi: 10.3390/ijms19103103Nishikawa K., Osawa Y., Kimura K. Wnt/β-catenin signaling as a potential target for the treatment of liver cirrhosis using antifibrotic drugs. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(10):3103. doi: 10.3390/ijms19103103Tsochatzis E.A., Bosch J., Burroughs A.K. Liver cirrhosis. Lancet. 2014;383(9930):1749–1761. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60121-5Tsochatzis E.A., Bosch J., Burroughs A.K. Liver cirrhosis. Lancet. 2014;383(9930):1749–1761. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60121-5Tian S., Guo, G., Zhou X., Liu Y., Jia G., Zheng L., Cui L., Wang K., Zhang M., Sun K., Ma S., Yang C., Zhou X., Guo C., Shang Y., Han Y. Identifying optimal candidates for autologous peripheral blood stem cell therapy in patients with decompensated liver cirrhosis: a prognostic scoring system. Stem. Cell Res. Ther. 2024;15(1):8. doi: 10.1186/s13287-023-03622-yTian S., Guo, G., Zhou X., Liu Y., Jia G., Zheng L., Cui L., Wang K., Zhang M., Sun K., Ma S., Yang C., Zhou X., Guo C., Shang Y., Han Y. Identifying optimal candidates for autologous peripheral blood stem cell therapy in patients with decompensated liver cirrhosis: a prognostic scoring system. Stem. Cell Res. Ther. 2024;15(1):8. doi: 10.1186/s13287-023-03622-yDwyer B.J., Macmillan M.T., Brennan P.N., Forbes S.J. Cell therapy for advanced liver diseases: Repair or rebuild. J. Hepatol. 2021;74(1):185–199. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.014Dwyer B.J., Macmillan M.T., Brennan P.N., Forbes S.J. Cell therapy for advanced liver diseases: Repair or rebuild. J. Hepatol. 2021;74(1):185–199. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.014Philips C.A., Augustine P., Ahamed R., Rajesh S., George T., Valiathan G.C., John S.K. Role of granulocyte colony-stimulating factor therapy in cirrhosis, ‘Inside any deep asking is the answering’. J. Clin. Transl. Hepatol. 2019;7(4):371–383. doi: 10.14218/JCTH.2019.00034Philips C.A., Augustine P., Ahamed R., Rajesh S., George T., Valiathan G.C., John S.K. Role of granulocyte colony-stimulating factor therapy in cirrhosis, ‘Inside any deep asking is the answering’. J. Clin. Transl. Hepatol. 2019;7(4):371–383. doi: 10.14218/JCTH.2019.00034Пан Э.С., Пахомова А.В., Ермакова Н.Н., Афанасьев С.А., Реброва Т.Ю., Жукова М.А., Сандрикина Л.А., Путрова О.Д., Когай Л.В., Першина О.В., Дыгай А.М., Скурихин Е.Г. Возрастные особенности эффектов кетансерина при экспериментальном циррозе печени. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2022;174(8):166–171. doi: 10.47056/0365-9615-2022-174-8-166-171Pan E.S., Pakhomova A.V., Ermakova N.N., Afanas’ev S.A., Rebrova T.Yu., Zhukova M.A., Sandrikina L.A., Putrova O.D., Kogai L.V., Pershina O.V., Dygai A.M., Skurikhin E.G. Age-related feature of ketanserin effects in experimental liver cirrhosis. Bull. Exp. Biol. Med. 2022;174(2):205–209. doi: 10.1007/s10517-023-05674-9Пахомова А.В., Пан Э.С., Ермакова Н.Н., Першина О.В., Сандрикина Л.А., Жукова М.А., Когай Л.В., Крупин В.А., Дыгай А.М., Скурихин Е.Г. Способ лечения цирроза печени. Пат. РФ № 2800017; опубл. 14.07.2023.Pakhomova A.V., Pan E.S., Ermakova N.N., Pershina O.V., Sandrikina L.A., Zhukova M.A., Kogai L.V., Krupin V.A., Dygai A.M., Skurikhin E.G. Method of treating liver cirrhosis. Patent RF № 2800017; published 14.07.2023. [In Russian].Плотников М.Б., Алиев О.И., Анищенко А.М., Сидехменова А.В., Шаманаев А.Ю., Фомина Т.И. Параметры капиллярной сети коры головного мозга крыс линии SHR в периоды развития артериальной гипертензии и стабильно высокого артериального давления. Рос. физиол. ж. 2016;102(5):558–566.Plotnikov M.B., Aliev O.I., Anishchenko A.M., Sidekhmenova A.V., Shamanaev A.Yu., Fomina T.I. Parameters of cerebral cortex capillary network in SHR rats during the development of arterial hypertension and stable high blood pressure. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal imeni Ivana Mikhaylovicha Sechenova = Russian Journal of Physiology (J. Evol. Biochem. Physiol.). 2016;102(5):558–566. [In Russian].Ginès P., Krag A., Abraldes J.G., Solà E., Fabrellas N., Kamath P.S. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398(10308):1359–1376. doi: 10.1016/S01406736(21)01374-XGinès P., Krag A., Abraldes J.G., Solà E., Fabrellas N., Kamath P.S. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398(10308):1359–1376. doi: 10.1016/S01406736(21)01374-XAsrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol. 2019;70(1):151–171. doi: 10.1016/j.jhep.2018.09.014Asrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol. 2019;70(1):151–171. doi: 10.1016/j.jhep.2018.09.014Crabb D.W., Im G.Y., Szabo G., Mellinger J.L., Lucey M.R. Diagnosis and treatment of alcohol‐associated liver diseases: 2019 practice guidance from the American association for the study of liver diseases. Hepatology. 2020;71(1):306–333. doi: 10.1002/hep.30866Crabb D.W., Im G.Y., Szabo G., Mellinger J.L., Lucey M.R. Diagnosis and treatment of alcohol‐associated liver diseases: 2019 practice guidance from the American association for the study of liver diseases. Hepatology. 2020;71(1):306–333. doi: 10.1002/hep.30866Yoshiji H., Nagoshi S., Akahane T., Asaoka Y., Ueno Y., Ogawa K., Kawaguchi T., Kurosaki M., Sakaida I., Shimizu M., Taniai M., Terai S., Nishikawa H., Hiasa Y., Hidaka H., Miwa H., Chayama K., Enomoto N., Shimosegawa T., Takehara T., Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2020. J. Gastroenterol. 2021;56(7):593–619. doi: 10.1007/s00535-021-01788-xYoshiji H., Nagoshi S., Akahane T., Asaoka Y., Ueno Y., Ogawa K., Kawaguchi T., Kurosaki M., Sakaida I., Shimizu M., Taniai M., Terai S., Nishikawa H., Hiasa Y., Hidaka H., Miwa H., Chayama K., Enomoto N., Shimosegawa T., Takehara T., Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2020. J. Gastroenterol. 2021;56(7):593–619. doi: 10.1007/s00535-021-01788-xMarroni C.A., Fleck A.M. Jr, Fernandes S.A., Galant L.H., Mucenic M., de Mattos Meine M.H., Mariante-Neto G., Brandão A.B.M. Liver transplantation and alcoholic liver disease: History, controversies, and considerations. World J. Gastroenterol. 2018;24(26):27852805. doi: 10.3748/wjg.v24.i26.2785Marroni C.A., Fleck A.M. Jr, Fernandes S.A., Galant L.H., Mucenic M., de Mattos Meine M.H., Mariante-Neto G., Brandão A.B.M. Liver transplantation and alcoholic liver disease: History, controversies, and considerations. World J. Gastroenterol. 2018;24(26):27852805. doi: 10.3748/wjg.v24.i26.2785Sudakov S.K., Alekseeva E.V., Nazarova G.A., Bashkatova V.G. Age-related individual behavioural characteristics of adult Wistar rats. Animals (Basel). 2021;11(8):2282. doi: 10.3390/ani11082282Sudakov S.K., Alekseeva E.V., Nazarova G.A., Bashkatova V.G. Age-related individual behavioural characteristics of adult Wistar rats. Animals (Basel). 2021;11(8):2282. doi: 10.3390/ani11082282Першина О.В., Узянбаев И.А., Пахомова А.В., Пан Э.С., Когай Л.В., Ермакова Н.Н., Сандрикина Л.А., Курбатов Б.К., Крупин В.А. Стволовые и прогениторные клетки и функциональная активность печени крыс Вистар разного возраста. Сиб. науч. мед. ж. 2024;44(5):95–103. doi: 10.18699/SSMJ20240511Pershina O.V., Uzyanbaev I.A., Pakhomova A.V., Pan E.S., Kogai L.V., Ermakova N.N., Sandrikina L.A., Kurbatov B.K., Krupin V.A. Stem and progenitor cellsДыгай А.М., Скурихин Е.Г., Крупин В.А. Фиброз легких и стволовые клетки: новые подходы лечения. М.: РАН, 2018. 200 с.and functional activity of the liver of wistar rats of different ages. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2024;44(5):95103. [In Russian]. doi: 10.18699/SSMJ20240511Nakamura T., Sakai K., Nakamura T., Matsumoto K. Hepatocyte growth factor twenty years on: Much more than a growth factor. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011;(Suppl. 1):188–202. doi: 10.1111/j.14401746.2010.06549.xDygai A. M., Skurikhin E.G., Krupin V.A. Pulmonary fibrosis and stem cells: new treatment approaches. Moscow: RAN, 2018. 200 p. [In Russian].Rizvi F., Lee Y.R., Diaz-Aragon R., Bawa P.S., So J., Florentino R.M., Wu S., Sarjoo A., Truong E., Smith A.R., Wang F., Everton E., Ostrowska A., Jung K., Tam Y., Muramatsu H., Pardi N., Weissman D., Soto-Gutierrez A., Shin D., Gouon-Evans V. VEGFA mRNA-LNP promotes biliary epithelial cell-to-hepatocyte conversion in acute and chronic liver diseases and reverses steatosis and fibrosis. Cell Stem. Cell. 2023;30(12):1640–1657.e8. doi: 10.1016/j.stem.2023.10.008Nakamura T., Sakai K., Nakamura T., Matsumoto K. Hepatocyte growth factor twenty years on: Much more than a growth factor. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011;(Suppl. 1):188–202. doi: 10.1111/j.14401746.2010.06549.xЕрмакова Н.Н. Патогенетическое обоснование использования симпатолитика в регуляции стволовых клеток и стимуляции регенерации при экспериментальной патологии: автореф. дис. … докт. мед. наук. Томск, 2022.Rizvi F., Lee Y.R., Diaz-Aragon R., Bawa P.S., So J., Florentino R.M., Wu S., Sarjoo A., Truong E., Smith A.R., Wang F., Everton E., Ostrowska A., Jung K., Tam Y., Muramatsu H., Pardi N., Weissman D., Soto-Gutierrez A., Shin D., Gouon-Evans V. VEGFA mRNA-LNP promotes biliary epithelial cell-to-hepatocyte conversion in acute and chronic liver diseases and reverses steatosis and fibrosis. Cell Stem. Cell. 2023;30(12):1640–1657.e8. doi: 10.1016/j.stem.2023.10.008Maeso-Díaz R., Ortega-Ribera M., Fernández-Iglesias A., Hide D., Muñoz L., Hessheimer A.J., Vila S., Francés R., Fondevila C., Albillos A., Peralta C., Bosch J.,Tacke F., Cogger V.C., Gracia-Sancho J. Effects of aging on liver microcirculatory function and sinusoidal. Aging Cell. 2018;17(6):e12829. doi: 10.1111/acel.12829Ermakova N.N. Pathogenetic rationale for the use of sympatholytics in the regulation of stem cells and stimulation of regeneration in experimental pathology.: Abstract of thesis … doct. med. sci. Тоmsk, 2022. [In Russian].Raskopf E., Gonzalez Carmona M.A., van Cayzeele C.J., Strassburg C., Sauerbruch T., Schmitz V. Toxic damage increases angiogenesis and metastasis in fibrotic livers via PECAM-1. BioMed Res. Int. 2014;2014:712893. doi: 10.1155/2014/712893Maeso-Díaz R., Ortega-Ribera M., Fernández-Iglesias A., Hide D., Muñoz L., Hessheimer A.J., Vila S., Francés R., Fondevila C., Albillos A., Peralta C., Bosch J.,Tacke F., Cogger V.C., Gracia-Sancho J. Effects of aging on liver microcirculatory function and sinusoidal. Aging Cell. 2018;17(6):e12829. doi: 10.1111/acel.12829Wake K., Sato T. “The Sinusoid” in the liver: lessons learned from the original definition by Charles Sedgwick Minot (1900). Anat. Rec. 2015;298(12):20712080. doi: 10.1002/ar.23263Raskopf E., Gonzalez Carmona M.A., van Cayzeele C.J., Strassburg C., Sauerbruch T., Schmitz V. Toxic damage increases angiogenesis and metastasis in fibrotic livers via PECAM-1. BioMed Res. Int. 2014;2014:712893. doi: 10.1155/2014/712893Maliković J., Feyissa D.D., Kalaba P., Marouf B.S., Höger H., Hartmann M.F., Wudy S.A., Schuler G., Lubec G., Aradska J., Korz V. Age and cognitive status dependent differences in blood steroid and thyroid hormone concentrations in intact male rats. Behav. Brain Funct. 2019;15(1):1–10. doi: 10.1186/s12993-019-0161-3Wake K., Sato T. “The Sinusoid” in the liver: lessons learned from the original definition by Charles Sedgwick Minot (1900). Anat. Rec. 2015;298(12):20712080. doi: 10.1002/ar.23263Kasarinaite A., Sinton M., Saunders P.T.K., Hay D.C. The influence of sex hormones in liver function and disease. Cells. 2023;12(12):1604. doi: 10.3390/cells12121604Maliković J., Feyissa D.D., Kalaba P., Marouf B.S., Höger H., Hartmann M.F., Wudy S.A., Schuler G., Lubec G., Aradska J., Korz V. Age and cognitive status dependent differences in blood steroid and thyroid hormone concentrations in intact male rats. Behav. Brain Funct. 2019;15(1):1–10. doi: 10.1186/s12993-019-0161-3Zhang G., Cui R., Kang Y., Qi C., Ji X., Zhang T., Guo Q., Cui H., Shi G. Testosterone propionate activated the Nrf2-ARE pathway in ageing rats and ameliorated the age-related changes in liver. Sci. Rep. 2019;9(1):18619. doi: 10.1038/s41598-019-55148-0Kasarinaite A., Sinton M., Saunders P.T.K., Hay D.C. The influence of sex hormones in liver function and disease. Cells. 2023;12(12):1604. doi: 10.3390/cells12121604Zhang G., Cui R., Kang Y., Qi C., Ji X., Zhang T., Guo Q., Cui H., Shi G. Testosterone propionate activated the Nrf2-ARE pathway in ageing rats and ameliorated the age-related changes in liver. Sci. Rep. 2019;9(1):18619. doi: 10.1038/s41598-019-55148-0Zhang G., Cui R., Kang Y., Qi C., Ji X., Zhang T., Guo Q., Cui H., Shi G. Testosterone propionate activated the Nrf2-ARE pathway in ageing rats and ameliorated the age-related changes in liver. Sci. Rep. 2019;9(1):18619. doi: 10.1038/s41598-019-55148-0

The authors declare that there are no conflicts of interest present.