ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СОДЕРЖАНИЕМ ЦИТОКИНОВ ЛИМФЫ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА И СТРУКТУРНЫМИ ПРЕОБРАЗОВАНИЯМИ В БРЫЖЕЕЧНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ХИМИОТЕРАПИИ

Цель исследования – проведение корреляционного анализа данных морфометрии брыжеечных лимфатических узлов и концентрации цитокинов в лимфе грудного протока при раке молочной железы (РМЖ), индуцированном интрамаммарным введением N-метил-N-нитрозомочевины, и химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). При РМЖ выявлены положительные взаимосвязи: в герминативных центрах и мозговых тяжах между количеством митотически делящихся клеток и содержанием IL-5, количеством средних лимфоцитов и содержанием MIP-1α, в герминативных центрах между количеством иммунобластов и содержанием цитокина GRO/KC, в паракортикальной зоне между содержанием MCP-1 и количеством макрофагов, количеством ретикулярных клеток и содержанием IL-6 и М-CSF, в мозговых синусах между количеством малых лимфоцитов, зрелых плазматических клеток и содержанием GRO/KC. Все это может свидетельствовать об активности местного иммунного ответа в лимфатических узлах, направленного на противоопухолевую защиту. После химиотерапии РМЖ, по сравнению с РМЖ без лечения, выявлены положительные взаимосвязи, которые могут свидетельствовать о повышении иммуномодулирующего и противоопухолевого действия цитокинов: корреляция содержания IFNγ с количеством малых лимфоцитов и макрофагов в герминативных центрах, с количеством митотически делящихся клеток в мозговых тяжах, корреляция в герминативных центрах количества иммунобластов с содержанием MIP-1α и увеличение количества малых лимфоцитов в Т-зависимой зоне лимфатических узлов, корреляция в мозговых тяжах содержания интерлейкина IL-17 с количеством зрелых плазматических клеток, корреляция содержания интерлейкина IL-18 с количеством зрелых плазматических клеток в мозговых синусах. Заключение. Исследование взаимосвязи концентрации цитокинов в лимфе грудного протока со структурными изменениями в брыжеечных лимфатических узлах выявило изменения, направленные на повышение иммуномодулирующего и противоопухолевого действия цитокинов.

1. Кабаков А.В., Лыков А.П., Морозов Д.В., Казаков О.В., Повещенко А.Ф., Райтер Т.В., Стрункин Д.Н., Коненков В.И. Фенотипическая характеристика химически индуцированной опухоли молочной железы. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2017; 163 (4): 490–493.

2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008.

3. Повещенко А.Ф., Казаков О.В., Орлов Н.Б., Повещенко О.В., Ким И.И., Бондаренко Н.А., Соловьева И.Г., Стрункин Д.Н., Кабаков А.В., Райтер Т.В., Лыков А.П., Богачев С.С., Покушалов Е.А., Коненков В.И. Цитокины лимфы как маркеры онкогенеза и эффективности терапии при экспериментальной опухоли молочной железы крыс WISTAR. Патол. физиология и эксперим. терапия. 2016; 60 (3): 68–75.

4. Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск: Вектор-Бест, 2013. 80 с.

5. Шипилов М.В., Иванов В.В. Th17-ответ организма при острых респираторных вирусных инфекциях различного генеза. Цитокины и воспаление. 2012; 11 (1): 109–113.

6. De Luca A., Gallo M., Aldinucci D., Ribatti D., Lamura L., D’Alessio A., de Filippi R., Pinto A., Normanno N. Role of the EGFR ligand/receptor system in the secretion of angiogenic factors in mesenchymal stem cells. J. Cell Physiol 2011; 226 (8): 2131–2138. doi: 10.1002/jcp.22548.

7. De Luca A., Lamura L., Gallo M., Maffia V., Normanno N. Mesenchymal stem cell-derived interleukin-6 and vascular endothelial growth factor promote breast cancer cell migration. J. Cell Biochem. 2012; 113 (11): 3363–3370. doi: 10.1002/jcb.24212.

8. Esendagli G., Yilmaz G., Canpinar H., Gunel-Ozcan А., Guc M., Guc D. Coexistence of different tissue tumourigenesis in an N-methyl-N-nitrosoureainduced mammary carcinoma model: a histopathological report in Sprague-Dawley rats. Lab. Animals. 2009; 43 (1): 60–64. doi: 10.1258/la.2008.007076.

9. Harrel M.I., Iritani B.M., Ruddell A. Tumorinduced sentinel lymph node lymphangiogenesis and increased lymph flow precede melanoma metastasis. Am. J. Pathol. 2007; 170 (2): 774–786. doi: 10.2353/ajpath.2007.060761.

10. Ikezawa Y., Nakazawa M., Tamura C., Takahashi K., Minami M., Ikezawa Z. Cyclophosphamide decreases the number, percentage and the function of CD25+ CD4+ regulatory T cells, which suppress induction of contact hypersensitivity. J. Dermatol. Sci. 2005; 39 (2): 105–112. doi: 10.1016/j.jdermsci.2005.02.002.

11. Meneses A., Verastegui E., Barrera J.L., de la Garza J., Hadden J.W. Lymph node histology in head and neck cancer: Impact of immunotherapy with IRX-2. Int. Immunol. 2003; 3 (8): 1083–1091. doi: 10.1016/S1567-5769(03)00017-1.

12. Merendino R.A., Gangemi S., Ruello A., Bene A., Losi E., Lonbardo G., Purello-Dambrosio G. Serum levels of interleukin-18 and sICAM-1 in patients affected by breast cancer: preliminary considerations. Int. J. Biol. Markers. 2001; 16 (2): 126–129.

13. Molloy A.P., Martin F.T., Dwyer R.M., Griffin T.P., Murphy M., Barry F.P., O’Brien T., Kerin M.J. Mesenchymal stem cell secretion of chemokines during differentiation into osteoblasts, and their potential role in mediating interactions with breast cancer cells. Int. J. Cancer. 2009; 124 (2): 326–332. doi: 10.1002/ijc.23939.

14. Sugama S., Conti B. Interleukin-18 and stress. Brain Res. Rev. 2008; 58 (1): 85–95. doi: 10.1016/j.brainresrev.

15. Dhesy-Thind S., Fletcher G.G., Blanchette P.S., Clemons M.J., Dillmon M.S., Frank E.S., Gandhi S., Gupta R., Mates M., Moy B., Vandenberg T., van Poznak C.H. Use of adjuvant bisphosphonates and other bone-modifying agents in breast cancer: A Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J. Clin. Oncol. 2017; 35 (18): 2062–2081. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7257.

16. Su Y.C., Rolph M.S., Cooley M.A., Sewell W.A. Cyclophosphamide augments inflammation by reducing immunosuppression in a mouse model of allergic airway disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (3): 635–641. doi: 10.1016/j.jaci.2005.10.042.

17. Takatsu K. Interleukin 5 and B cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev. 1998; 9: 25–35.

18. Tsubura A., Lai Y.C., Miki H., Sasaki T., Uehara N., Yuri T., Yoshizawa K. Animal models of NMethyl-N-nitrosourea-induced mammary cancer and retinal degeneration with special emphasis on therapeutic trials. In Vivo. 2011; 25 (1): 11–22.