sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.15372/SSMJ20190510sibmed-279Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СОДЕРЖАНИЕМ ЦИТОКИНОВ ЛИМФЫ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА И СТРУКТУРНЫМИ ПРЕОБРАЗОВАНИЯМИ В БРЫЖЕЕЧНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ХИМИОТЕРАПИИCORRELATION BETWEEN CYTOKINE CONTENT IN LYMPH OF THORACIC LYMPH DUCT AND MESENTERIC LYMPH NODE STRUCTURAL TRANSFORMATIONS IN EXPERIMENTAL MAMMARY TUMOR AND CHEMOTHERAPYhttps://orcid.org/0000-0003-3947-4038КазаковО. В.KazakovO. V.

к.б.н.,

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

candidate of biological sciences

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

kazakoff_oleg@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0883-9516РайтерТ. В.RayterT. V.

 

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

junior researcher

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

reitert@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4433-7110ПовещенкоА. Ф.PoveshchenkoA. F.

д.м.н., проф., 

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

doctor of medical sciences, professor

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

poveshchenkoa200@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3437-7151ОрловН. Б.OrlovN. B.

к.м.н.,  

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

candidate of medical Sciences

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

nbo@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9956-0056ПовещенкоО. В.PoveshchenkoO. V.

д.м.н.,  

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

doctor of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

PoveschenkoOV@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4741-6674КабаковА. В.KabakovA. V.

 

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

junior researcher

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

Doctor03-85@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4897-8676ЛыковА. П.LykovA. P.

к.м.н., 

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

candidate of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

aplykov2@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7380-2763КимИ. И.KimI. I.

к.м.н., 

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

candidate of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

kii5@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8443-656XБондаренкоН. А.BondarenkoN. A.

к.м.н., 

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

candidate of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

bond802888@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4357-7443СтрункинД. Н.StrunkinD. N.

к.м.н., 

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

candidate of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

strunkind@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7385-6270КоненковВ. И.KonenkovV. I.

д.м.н., академик РАН, 

630060, г. Новосибирск, ул Тимакова, 2

doctor of medical sciences, academician of RAMS

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

konenkov@soramn.ruНИИ клинической и экспериментальной лимфологии – филиал ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАНРоссияResearch Institute of Clinical and Experimental Lymphology – Branch of Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SB RASRussian Federation2019021120193958491Copyright © Казаков О.В., Райтер Т.В., Повещенко А.Ф., Орлов Н.Б., Повещенко О.В., Кабаков А.В., Лыков А.П., Ким И.И., Бондаренко Н.А., Стрункин Д.Н., Коненков В.И., 20192019Казаков О.В., Райтер Т.В., Повещенко А.Ф., Орлов Н.Б., Повещенко О.В., Кабаков А.В., Лыков А.П., Ким И.И., Бондаренко Н.А., Стрункин Д.Н., Коненков В.И.Kazakov O.V., Rayter T.V., Poveshchenko A.F., Orlov N.B., Poveshchenko O.V., Kabakov A.V., Lykov A.P., Kim I.I., Bondarenko N.A., Strunkin D.N., Konenkov V.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/279

Цель исследования – проведение корреляционного анализа данных морфометрии брыжеечных лимфатических узлов и концентрации цитокинов в лимфе грудного протока при раке молочной железы (РМЖ), индуцированном интрамаммарным введением N-метил-N-нитрозомочевины, и химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). При РМЖ выявлены положительные взаимосвязи: в герминативных центрах и мозговых тяжах между количеством митотически делящихся клеток и содержанием IL-5, количеством средних лимфоцитов и содержанием MIP-1α, в герминативных центрах между количеством иммунобластов и содержанием цитокина GRO/KC, в паракортикальной зоне между содержанием MCP-1 и количеством макрофагов, количеством ретикулярных клеток и содержанием IL-6 и М-CSF, в мозговых синусах между количеством малых лимфоцитов, зрелых плазматических клеток и содержанием GRO/KC. Все это может свидетельствовать об активности местного иммунного ответа в лимфатических узлах, направленного на противоопухолевую защиту. После химиотерапии РМЖ, по сравнению с РМЖ без лечения, выявлены положительные взаимосвязи, которые могут свидетельствовать о повышении иммуномодулирующего и противоопухолевого действия цитокинов: корреляция содержания IFNγ с количеством малых лимфоцитов и макрофагов в герминативных центрах, с количеством митотически делящихся клеток в мозговых тяжах, корреляция в герминативных центрах количества иммунобластов с содержанием MIP-1α и увеличение количества малых лимфоцитов в Т-зависимой зоне лимфатических узлов, корреляция в мозговых тяжах содержания интерлейкина IL-17 с количеством зрелых плазматических клеток, корреляция содержания интерлейкина IL-18 с количеством зрелых плазматических клеток в мозговых синусах. Заключение. Исследование взаимосвязи концентрации цитокинов в лимфе грудного протока со структурными изменениями в брыжеечных лимфатических узлах выявило изменения, направленные на повышение иммуномодулирующего и противоопухолевого действия цитокинов.

The aim of the study was to fulfill correlation analysis of morphometry of the mesenteric lymph nodes and the concentration of cytokines in the lymph of the thoracic duct in breast cancer induced by intramammary administration of N-methyl-N-nitrosourea, chemotherapy according to the CMF scheme (cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil). The results of the study. At breast cancer revealed positive correlation: in the germinative centers and medullary cords of cytokine IL-5 with mitotically dividing cells, chemokines MIP-1α with average lymphocytes, in the germinative centers of immunoblasts with cytokine GRO/KC, in the paracortical zone chemokine MCP-1 with macrophages, reticular cells with IL-6 and M-CSF, in the medullary sinuses chemokine GRO/KC with small lymphocytes and mature plasma cells (number which decreases). All this may indicate the activity of the local immune response in the lymph nodes aimed on the antitumor protection. After chemotherapy of breast cancer, compared with breast cancer without treatment, revealed positive relationship, which may indicate increased immunomodulatory and antitumor actions of cytokines: correlation of interferon IFNγ with small lymphocytes (number which increased) and macrophages in the germinative centers and mitotically dividing cells in the medullary cords, correlation in the germinative centers of immunoblasts with MIP-1α and increased of number small lymphocytes in T-dependent zone lymph nodes, correlation in medullary cords of interleukin IL-17 with mature plasma cells (number which increased) , correlation of interleukin IL-18 with mature plasma cells in medullary sinuses. Conclusion. Study of the correlation of the concentration of cytokines in the lymph of the thoracic duct with structural changes in the mesenteric lymph nodes revealed dependencies aimed at increasing the immunomodulating and antitumor effects of cytokines.

лимфатические узлымолочная железаопухольтерапевтические мероприятияпрофилактическое лечениеlymph nodesmammary glandtumortherapeutic measurespreventive treatmentReferencesКабаков А.В., Лыков А.П., Морозов Д.В., Казаков О.В., Повещенко А.Ф., Райтер Т.В., Стрункин Д.Н., Коненков В.И. Фенотипическая характеристика химически индуцированной опухоли молочной железы. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2017; 163 (4): 490–493.Kabakov A.V., Lykov A.P., Morozov D.V., Kazakov O.V., Poveshchenko A.F., Rayter T.V., Strunkin D.N., Konenkov V.I. Phenotypical characteristics of chemically induced mammary tumor. Bull. Exp. Biol. Med. 2017; 163 (4): 490–492. doi: 10.1007/s10517-017-3835-6.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008.Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. Sankt-Peterburg: Foliant, 2008. [In Russian].Повещенко А.Ф., Казаков О.В., Орлов Н.Б., Повещенко О.В., Ким И.И., Бондаренко Н.А., Соловьева И.Г., Стрункин Д.Н., Кабаков А.В., Райтер Т.В., Лыков А.П., Богачев С.С., Покушалов Е.А., Коненков В.И. Цитокины лимфы как маркеры онкогенеза и эффективности терапии при экспериментальной опухоли молочной железы крыс WISTAR. Патол. физиология и эксперим. терапия. 2016; 60 (3): 68–75.Poveshchenko A.F., Kazakov O.V., Orlov N.B., Poveshchenko O.V., Kim I.I., Bondarenko N.A., Solovyova I.G., Strunkin D.N., Kabakov A.V., Rayter T.V., Lykov A.P., Bogachev S.S., Pokushalov E.A., Konenkov V.I. Cytokines of lymph as markers of cancer progression and effectiveness of therapy in experimental breast tumors of rats WISTAR. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya = Pathological Physiology and Experimental Therapy. 2016; 60 (3): 68–75. [In Russian].Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск: Вектор-Бест, 2013. 80 с.Sosnina A.V., Velikaya N.V., Autenshlyus A.I. The role of cytokines in the pathogenesis of malignant neoplasms. Novosibirsk: Vektor-Best, 2013. 80 p. [In Russian].Шипилов М.В., Иванов В.В. Th17-ответ организма при острых респираторных вирусных инфекциях различного генеза. Цитокины и воспаление. 2012; 11 (1): 109–113.Shipilov M.V., Ivanov V.V. Th17 response of an organism in acute respiratory viral infections of various origins. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation. 2012; 11 (1): 109–113. [In Russian].De Luca A., Gallo M., Aldinucci D., Ribatti D., Lamura L., D’Alessio A., de Filippi R., Pinto A., Normanno N. Role of the EGFR ligand/receptor system in the secretion of angiogenic factors in mesenchymal stem cells. J. Cell Physiol 2011; 226 (8): 2131–2138. doi: 10.1002/jcp.22548.De Luca A., Gallo M., Aldinucci D., Ribatti D., Lamura L., D’Alessio A., de Filippi R., Pinto A., Normanno N. Role of the EGFR ligand/receptor system in the secretion of angiogenic factors in mesenchymal stem cells. J. Cell Physiol 2011; 226 (8): 2131–2138. doi: 10.1002/jcp.22548.De Luca A., Lamura L., Gallo M., Maffia V., Normanno N. Mesenchymal stem cell-derived interleukin-6 and vascular endothelial growth factor promote breast cancer cell migration. J. Cell Biochem. 2012; 113 (11): 3363–3370. doi: 10.1002/jcb.24212.De Luca A., Lamura L., Gallo M., Maffia V., Normanno N. Mesenchymal stem cell-derived interleukin-6 and vascular endothelial growth factor promote breast cancer cell migration. J. Cell Biochem. 2012; 113 (11): 3363–3370. doi: 10.1002/jcb.24212.Esendagli G., Yilmaz G., Canpinar H., Gunel-Ozcan А., Guc M., Guc D. Coexistence of different tissue tumourigenesis in an N-methyl-N-nitrosoureainduced mammary carcinoma model: a histopathological report in Sprague-Dawley rats. Lab. Animals. 2009; 43 (1): 60–64. doi: 10.1258/la.2008.007076.Esendagli G., Yilmaz G., Canpinar H., Gunel-Ozcan А., Guc M., Guc D. Coexistence of different tissue tumourigenesis in an N-methyl-N-nitrosoureainduced mammary carcinoma model: a histopathological report in Sprague-Dawley rats. Lab. Animals. 2009; 43 (1): 60–64. doi: 10.1258/la.2008.007076.Harrel M.I., Iritani B.M., Ruddell A. Tumorinduced sentinel lymph node lymphangiogenesis and increased lymph flow precede melanoma metastasis. Am. J. Pathol. 2007; 170 (2): 774–786. doi: 10.2353/ajpath.2007.060761.Harrel M.I., Iritani B.M., Ruddell A. Tumorinduced sentinel lymph node lymphangiogenesis and increased lymph flow precede melanoma metastasis. Am. J. Pathol. 2007; 170 (2): 774–786. doi: 10.2353/ajpath.2007.060761.Ikezawa Y., Nakazawa M., Tamura C., Takahashi K., Minami M., Ikezawa Z. Cyclophosphamide decreases the number, percentage and the function of CD25+ CD4+ regulatory T cells, which suppress induction of contact hypersensitivity. J. Dermatol. Sci. 2005; 39 (2): 105–112. doi: 10.1016/j.jdermsci.2005.02.002.Ikezawa Y., Nakazawa M., Tamura C., Takahashi K., Minami M., Ikezawa Z. Cyclophosphamide decreases the number, percentage and the function of CD25+ CD4+ regulatory T cells, which suppress induction of contact hypersensitivity. J. Dermatol. Sci. 2005; 39 (2): 105–112. doi: 10.1016/j.jdermsci.2005.02.002.Meneses A., Verastegui E., Barrera J.L., de la Garza J., Hadden J.W. Lymph node histology in head and neck cancer: Impact of immunotherapy with IRX-2. Int. Immunol. 2003; 3 (8): 1083–1091. doi: 10.1016/S1567-5769(03)00017-1.Meneses A., Verastegui E., Barrera J.L., de la Garza J., Hadden J.W. Lymph node histology in head and neck cancer: Impact of immunotherapy with IRX-2. Int. Immunol. 2003; 3 (8): 1083–1091. doi: 10.1016/S1567-5769(03)00017-1.Merendino R.A., Gangemi S., Ruello A., Bene A., Losi E., Lonbardo G., Purello-Dambrosio G. Serum levels of interleukin-18 and sICAM-1 in patients affected by breast cancer: preliminary considerations. Int. J. Biol. Markers. 2001; 16 (2): 126–129.Merendino R.A., Gangemi S., Ruello A., Bene A., Losi E., Lonbardo G., Purello-Dambrosio G. Serum levels of interleukin-18 and sICAM-1 in patients affected by breast cancer: preliminary considerations. Int. J. Biol. Markers. 2001; 16 (2): 126–129.Molloy A.P., Martin F.T., Dwyer R.M., Griffin T.P., Murphy M., Barry F.P., O’Brien T., Kerin M.J. Mesenchymal stem cell secretion of chemokines during differentiation into osteoblasts, and their potential role in mediating interactions with breast cancer cells. Int. J. Cancer. 2009; 124 (2): 326–332. doi: 10.1002/ijc.23939.Molloy A.P., Martin F.T., Dwyer R.M., Griffin T.P., Murphy M., Barry F.P., O’Brien T., Kerin M.J. Mesenchymal stem cell secretion of chemokines during differentiation into osteoblasts, and their potential role in mediating interactions with breast cancer cells. Int. J. Cancer. 2009; 124 (2): 326–332. doi: 10.1002/ijc.23939.Sugama S., Conti B. Interleukin-18 and stress. Brain Res. Rev. 2008; 58 (1): 85–95. doi: 10.1016/j.brainresrev.Sugama S., Conti B. Interleukin-18 and stress. Brain Res. Rev. 2008; 58 (1): 85–95. doi: 10.1016/j.brainresrev.Dhesy-Thind S., Fletcher G.G., Blanchette P.S., Clemons M.J., Dillmon M.S., Frank E.S., Gandhi S., Gupta R., Mates M., Moy B., Vandenberg T., van Poznak C.H. Use of adjuvant bisphosphonates and other bone-modifying agents in breast cancer: A Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J. Clin. Oncol. 2017; 35 (18): 2062–2081. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7257.Dhesy-Thind S., Fletcher G.G., Blanchette P.S., Clemons M.J., Dillmon M.S., Frank E.S., Gandhi S., Gupta R., Mates M., Moy B., Vandenberg T., van Poznak C.H. Use of adjuvant bisphosphonates and other bone-modifying agents in breast cancer: A Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J. Clin. Oncol. 2017; 35 (18): 2062–2081. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7257.Su Y.C., Rolph M.S., Cooley M.A., Sewell W.A. Cyclophosphamide augments inflammation by reducing immunosuppression in a mouse model of allergic airway disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (3): 635–641. doi: 10.1016/j.jaci.2005.10.042.Su Y.C., Rolph M.S., Cooley M.A., Sewell W.A. Cyclophosphamide augments inflammation by reducing immunosuppression in a mouse model of allergic airway disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (3): 635–641. doi: 10.1016/j.jaci.2005.10.042.Takatsu K. Interleukin 5 and B cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev. 1998; 9: 25–35.Takatsu K. Interleukin 5 and B cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev. 1998; 9: 25–35.Tsubura A., Lai Y.C., Miki H., Sasaki T., Uehara N., Yuri T., Yoshizawa K. Animal models of NMethyl-N-nitrosourea-induced mammary cancer and retinal degeneration with special emphasis on therapeutic trials. In Vivo. 2011; 25 (1): 11–22.Tsubura A., Lai Y.C., Miki H., Sasaki T., Uehara N., Yuri T., Yoshizawa K. Animal models of NMethyl-N-nitrosourea-induced mammary cancer and retinal degeneration with special emphasis on therapeutic trials. In Vivo. 2011; 25 (1): 11–22.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.