Потенцирование интраназально вводимым инсулином восстанавливающего эффекта семаглутида на метаболические и гормональные показатели у крыс с диета-индуцированным сахарным диабетом 2 типа

Семаглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, широко применяется для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2), но у части пациентов он неэффективен, что требует разработки подходов для усиления его терапевтического действия. Перспективно комбинированное применение семаглутида с другими препаратами, в том числе с интраназально вводимым инсулином (ИВИ), который через центральные механизмы улучшает некоторые метаболические и гормональные показатели при СД2. Цель исследования – изучить эффекты совместного и раздельного назначения семаглутида и ИВИ самцам крыс с СД2 на массу тела и жировой ткани, метаболические и гормональные показатели, включая уровни тиреоидных гормонов.

Материал и методы. СД2 вызывали высокожировой диетой (15 недель) и введением стрептозотоцина (15 мг/кг). Семаглутид (50 мкг/кг/ сутки, подкожно) и ИВИ (0,5 и 2,0 МЕ на крысу в сутки) вводили раздельно и совместно в течение 4 недель. Уровни гормонов измеряли с помощью ИФА, толерантность к глюкозе и стимулированное глюкозой содержание инсулина и лептина оценивали в глюкозотолерантном тесте.

Результаты. Совместное применение семаглутида и ИВИ сопровождалось нормализацией массы тела и жировой ткани, восстановлением глюкозного гомеостаза, инсулиновой чувствительности, липидного обмена. Комбинация семаглутида и ИВИ превосходила монотерапию семаглутидом по уменьшению массы жира, нормализации уровней глюкозы и гликированного гемоглобина в крови и ослаблению инсулиновой резистентности. Семаглутид восстанавливал концентрацию тиреоидных гормонов, сниженную при СД2. В группе с лечением семаглутидом и 2,0 МЕ ИВИ повышение уровня свободного трийодтиронина и соотношения содержания свободного трийодтиронина и свободного тироксина было более выражено, чем при монотерапии семаглутидом, что указывает на потенцирование эффекта последнего на тиреоидную ось в присутствии ИВИ.

Заключение. На модели СД2 у крыс показано, что по способности восстанавливать ряд метаболических и гормональных показателей комбинированная терапия семаглутидом и ИВИ превосходит монотерапию семаглутидом, и этот эффект зависит от дозы ИВИ.

1. Aroda V.R., Ahmann A., Cariou B., Chow F., Davies M.J., Jódar E., Mehta R., Woo V., Lingvay I. Comparative efficacy, safety, and cardiovascular outcomes with once-weekly subcutaneous semaglutide in the treatment of type 2 diabetes: Insights from the SUSTAIN 1-7 trials. Diabetes Metab. 2019;45(5):409–418. doi: 10.1016/j.diabet.2018.12.001

2. Blundell J., Finlayson G., Axelsen M., Flint A., Gibbons C., Kvist T., Hjerpsted J.B. Effects of onceweekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes Obes. Metab. 2017;19(9):1242– 1251. doi: 10.1111/dom.12932

3. Gibbons C., Blundell J., Tetens Hoff S., Dahl K., Bauer R., Baekdal T. Effects of oral semaglutide on energy intake, food preference, appetite, control of eating and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2021;23(2):581–588. doi: 10.1111/dom.14255

4. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., Jódar E., Leiter L.A., Lingvay I., Rosenstock J., Seufert J., Warren M.L., … Vilsbøll T. Semaglutide and Cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016;375(19):1834– 1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141

5. Kapadia K.B., Bhatt P.A., Shah J.S. Association between altered thyroid state and insulin resistance. J. Pharmacol. Pharmacother. 2012;3(2):156–160. doi: 10.4103/0976-500X.95517

6. Martinez B., Ortiz R.M. Thyroid hormone regulation and insulin resistance: insights from animals naturally adapted to fasting. Physiology (Bethesda). 2017;32(2):141–151. doi: 10.1152/physiol.00018.2016

7. Hauge C., Breitschaft A., Hartoft-Nielsen M.L., Jensen S., Bækdal T.A. Effect of oral semaglutide on the pharmacokinetics of thyroxine after dosing of levothyroxine and the influence of co-administered tablets on the pharmacokinetics of oral semaglutide in healthy subjects: an open-label, one-sequence crossover, single-center, multiple-dose, two-part trial. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2021;17(9):1139–1148. doi: 10.1080/17425255.2021.1955856

8. Wilcox L., van Dril E. Suppressed thyroid stimulating hormone levels after initiation of a subcutaneous glucagon-like peptide-1 receptor agonist in a post-thyroidectomy patient managed with levothyroxine case report. J. Am. Pharm. Assoc. (2003). 2024;64(6):102185. doi: 10.1016/j.japh.2024.102185

9. Lincoff A.M., Brown-Frandsen K., Colhoun H.M., Deanfield J., Emerson S.S., Esbjerg S., Hardt-Lindberg S., Hovingh G.K., Kahn S.E., Kushner R.F., … Ryan D.H. Semaglutide and Cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N. Engl. J. Med. 2023;389(24):2221–2232. doi: 10.1056/NEJMoa2307563

10. Feier C.V.I., Vonica R.C., Faur A.M.., Streinu D.R., Muntean C. Assessment of thyroid carcinogenic risk and safety profile of GLP1-RA Semaglutide (Ozempic) therapy for diabetes mellitus and obesity: a systematic literature review. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(8):4346. doi: 10.3390/ijms25084346

11. Tan H.C., Dampil O.A., Marquez M.M. Efficacy and safety of semaglutide for weight loss in obesity without diabetes: a systematic review and meta-analysis. J. ASEAN Fed. Endocr. Soc. 2022;37(2):65–72. doi: 10.15605/jafes.037.02.14

12. Деркач К.В., Иванцов А.О., Басова Н.Е., Шпаков А.О. Эффективность комбинации метформина и интраназального инсулина для коррекции метаболических и гормональных нарушений у взрослых самцов крыс с метаболическим синдромом, вызванным нарушением грудного вскармливания. Обз. по клин. фармакол. и лекарств. терапии. 2024;22(3):289–300. doi: 10.17816/RCF626249

13. Шпаков А.О., Деркач К.В. Способ совместного применения интраназально вводимого инсулина и перорально вводимого метформина для восстановления метаболических и гормональных показателей при сахарном диабете 2 типа и метаболическом синдроме. Пат. 2824275 РФ; опубл. 07.08.2024.

14. Derkach K.V., Pechalnova A.S., Sorokoumov V.N., Zorina I.I., Morina I.Y., Chernenko E.E., Didenko E.A., Romanova I.V., Shpakov A.O. Effect of a low-molecular-weight allosteric agonist of the thyroid-stimulating hormone receptor on basal and thyroliberin-stimulated activity of thyroid system in diabetic rats. Int. J. Mol. Sci. 2025;26(2):703. doi: 10.3390/ijms26020703

15. Gabery S., Salinas C.G., Paulsen S.J., Ahnfelt-Rønne J., Alanentalo T., Baquero A.F., Buckley S.T., Farkas E., Fekete C., Frederiksen K.S., … Hogendorf W.F.J. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight. 2020;5(6):e133429. doi: 10.1172/jci.insight.133429

16. Derkach K.V., Bogush I.V., Berstein L.M., Shpakov A.O. The influence of intranasal insulin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in normal and diabetic rats. Horm. Metab. Res. 2015.47(12):916–924. doi: 10.1055/s-0035-1547236

17. Pantanetti P., Cangelosi G., Alberti S., di Marco S., Michetti G., Cerasoli G., di Giacinti M., Coacci S., Francucci N., Petrelli F., Ambrosio G., Grinta R. Changes in body weight and composition, metabolic parameters, and quality of life in patients with type 2 diabetes treated with subcutaneous semaglutide in realworld clinical practice. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024;15:1394506. doi: 10.3389/fendo.2024.1394506

18. Yang L., Duan X., Hua P., Wu S., Liu X. Effectiveness and safety of semaglutide in overweight/obese adults with or without type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J. Res. Med. Sci. 2024;29:60. doi: 10.4103/jrms.jrms_693_23

19. Chen B., Tao L., Tian M., Ji Z. Efficacy and safety of combination of semaglutide and basal insulin in patients with of type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Clin. Nutr. ESPEN. 2025;66:564–572. doi: 10.1016/j.clnesp.2025.01.056

20. Liu D., Gu J., Shao W., Pang J., Qian X., Jin T. Comparison of beneficial metabolic effects of liraglutide and semaglutide in male C57BL/6J mice. Can. J. Diabetes. 2022;46(3):216–224.e2. doi: 10.1016/j.jcjd.2021.08.012

21. Kloock S., Haerting N., Herzog G., Oertel M., Geiger N., Geier A., Sequeira V., Nickel A., Kohlhaas M., Fassnacht M., Dischinger U. Effects of NPY-2 receptor antagonists, semaglutide, PYY3-36, and empagliflozin on early MASLD in diet-induced obese rats. Nutrients. 2024;16(6):904. doi: 10.3390/nu16060904

22. Larsen A.T., Mohamed K.E., Melander S.A., Karsdal M.A., Henriksen K. The enduring metabolic improvement of combining dual amylin and calcitonin receptor agonist and semaglutide treatments in a rat model of obesity and diabetes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2024;327(2):E145–E154. doi: 10.1152/ajpendo.00092.2024

23. Soto-Catalán M., Opazo-Ríos L., Quiceno H., Lázaro I., Moreno J.A., Gómez-Guerrero C., Egido J., Mas-Fontao S. Semaglutide improves liver steatosis and de novo lipogenesis markers in obese and type2-diabetic mice with metabolic-dysfunction-associated steatotic liver disease. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(5):2961. doi: 10.3390/ijms25052961

24. Martins F.F., Marinho T.S., Cardoso L.E.M., Barbosa-da-Silva S., Souza-Mello V., Aguila M.B., Mandarim-de-Lacerda C.A. Semaglutide (GLP-1 receptor agonist) stimulates browning on subcutaneous fat adipocytes and mitigates inflammation and endoplasmic reticulum stress in visceral fat adipocytes of obese mice. Cell Biochem. Funct. 2022;40(8):903–913. doi: 10.1002/cbf.3751

25. Zhu R., Chen S. Proteomic analysis reveals semaglutide impacts lipogenic protein expression in epididymal adipose tissue of obese mice. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023;14:1095432. doi: 10.3389/fendo.2023.1095432

26. Davies M., Færch L., Jeppesen O.K., Pakseresht A., Pedersen S.D., Perreault L., Rosenstock J., Shimomura I., Viljoen A., Wadden T.A., Lingvay I., STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10278):971–984. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0

27. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Calanna S., Davies M., van Gaal L.F., Lingvay I., McGowan B.M., Rosenstock J., Tran M.T.D., Wadden T.A., … STEP 1 Study Group. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N. Engl. J. Med. 2021;384(11):989–1002. doi: 10.1056/NEJMoa2032183

28. Boianelli A., Nordell P., Earl J., Naylor J., Hornigold D., Jansson Löfmark R., Sundqvist M. Establishing a relationship between in vitro potency in cell-based assays and clinical efficacious concentrations for approved GLP-1 receptor agonists. Pharmaceutics. 2024;16(10):1310. doi: 10.3390/pharmaceutics16101310

29. Lingvay I., Benamar M., Chen L., Fu A., Jódar E., Nishida T., Riveline J.P., Yabe D., Zueger T., Réa R. Once-weekly IcoSema versus onceweekly semaglutide in adults with type 2 diabetes: the COMBINE 2 randomised clinical trial. Diabetologia. 2025;68(4):739–751. doi: 10.1007/s00125-024-06348-5

30. Li J., Li K., Liu Z., Yu H., Zhang J. Efficacy and safety of semaglutide combined with metformin in treating T2DM with overweight or obesity: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Transl. Res. 2024;16(8):3545–3556. doi: 10.62347/RYLN5360

31. Gojani E.G., Wang B., Li D., Kovalchuk O., Kovalchuk I. Single and combined impact of semaglutide, tirzepatide, and metformin on β-cell maintenance and function under high-glucose-high-lipid conditions: a comparative study. Int. J. Mol. Sci. 2025;26(1):421. doi: 10.3390/ijms26010421

32. Scheen A.J. GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes: pleiotropic cardiometabolic effects and add-on value of a combined therapy. Drugs. 2024;84(11):1347–1364. doi: 10.1007/s40265-024-02090-9

33. Yang B., Gelfanov V.M., El K., Chen A., Rohlfs R., DuBois B., Kruse Hansen A.M., Perez-Tilve D., Knerr P.J., D’Alessio D., … Finan B. Discovery of a potent GIPR peptide antagonist that is effective in rodent and human systems. Mol. Metab. 2022;66:101638. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101638

34. Shpakov A.O., Zorina I.I., Derkach K.V. Hot spots for the use of intranasal insulin: cerebral ischemia, brain injury, diabetes mellitus, endocrine disorders and postoperative delirium. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(4):3278. doi: 10.3390/ijms24043278

35. Han C., He X., Xia X., Li Y., Shi X., Shan Z., Teng W. Subclinical hypothyroidism and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(8):e0135233. doi: 10.1371/journal.pone.0135233

36. Hadgu R., Worede A., Ambachew S. Prevalence of thyroid dysfunction and associated factors among adult type 2 diabetes mellitus patients, 2000- 2022: a systematic review and meta-analysis. Syst. Rev. 2024;13(1):119. doi: 10.1186/s13643-024-02527-y

37. Ortiga-Carvalho T.M., Chiamolera M.I., Pazos-Moura C.C., Wondisford F.E. Hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Compr. Physiol. 2016;6(3):1387– 1428. doi: 10.1002/cphy.c150027

38. Angela De Stefano M., Porcelli T., Schlumberger M., Salvatore D. Deiodinases in thyroid tumorigenesis. Endocr. Relat. Cancer. 2023;30(5):e230015. doi: 10.1530/ERC-23-0015.