Ассоциации полиморфных вариантов гена SLCO1B1 с вирусологической эффективностью у детей с ВИЧ-инфекцией

Цель исследования – выявить связь между полиморфными вариантами гена SLCO1B1 и вирусологической эффективностью у детей, принимающих лопинавир в схеме антиретровирусной терапии.

Материал и методы. В исследование включено 48 детей с ВИЧ-инфекцией в возрасте от 4 до 17 лет, получающих лопинавир в схеме антиретровирусной терапии. Первая группа – 32 пациента с вирусологической эффективностью, дети с неопределяемой вирусной нагрузкой <50 копий/мл, вторая группа – 16 пациентов без вирусологической эффективности, дети с определяемой вирусной нагрузкой >50 копий/мл. Библиотеки готовили в соответствии с протоколом DNA Flex, следуя рекомендациям производителя (Illumina, США). Секвенирование проводили на платформе NextSeq 550.

Результаты. При таргетном секвенировании участка гена SLCO1B1 выявлено 37 полиморфных вариантов. При анализе выявленных полиморфных вариантов установлено, что rs4149056 гена SLCO1B1 ассоциирован с вирусологической эффективностью у детей с ВИЧ-инфекцией. Носительство генотипов ТС/СС полиморфного варианта rs4149056 зарегистрировано чаще в группе с вирусологической эффективностью, чем без нее (отношение шансов 0,14, 95%-й доверительный интервал 0,01–0,812, p = 0,017).

Заключение. Носительство генотипов ТС/СС полиморфизма rs4149056 может служить предиктором вирусологической эффективности у детей с ВИЧинфекцией, получающих терапию лопинавиром в схеме комбинированной антиретровирусной терапии.

1. Hagenbuch B., Meier P.J. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/functional properties. Pflugers Arch. 2004;447(5):653–665. doi: 10.1007/s00424-003-1168-y

2. Dragović G., Dimitrijević B., Kušić J., Soldatović I., Jevtović D., Olagunju A., Owen A. Influence of SLCO1B1 polymorphisms on lopinavir C trough in Serbian HIV/AIDS patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 2020;86(7):1289–1295. doi: 10.1111/bcp.14230

3. Mo Q., Huang S., Ma J., Zhang J., Su R., Deng Q. Association between SLCO1B1 polymorphism distribution frequency and blood lipid level in Chinese adults. Br. J. Biomed. Sci. 2021;78(1):23–27. doi: 10.1080/09674845.2020.1785692

4. Wu Y., Fang F., Wang Z., Wen P., Fan J. The influence of recipient SLCO1B1 rs2291075 polymorphism on tacrolimus dose-corrected trough concentration in the early period after liver transplantation. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2021;77(6):859–867. doi: 10.1007/s00228-020-03058-w

5. Национальная ассоциация специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧинфекции. Клинические рекомендации «ВИЧинфекция у детей», 2024. Режим доступа: clck.ru/3MyFA5

6. Sigaloff K.C., Calis J.C., Geelen S.P., van Vugt M., de Wit T.F. HIV-1-resistance-associated mutations after failure of first-line antiretroviral treatment among children in resource-poor regions: a systematic review. Lancet Infect. Dis. 2011;11(10):769–779. doi: 10.1016/S1473-3099(11)70141-4

7. Zhao Y., Mu W., Harwell J., Zhou H., Sun X., Cheng Y., Li C., Zhang F. Drug resistance profiles among HIV-1-infected children experiencing delayed switch and 12-month efficacy after using second-line antiretroviral therapy: an observational cohort study in rural China. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2011;58(1):47– 53. doi: 10.1097/QAI.0b013e318229f2a2

8. Waalewijn H., Turkova A., Rakhmanina N., Cressey T.R., Penazzato M., Colbers A., Burger D.M.; Pediatric Antiretroviral Working Group (PAWG). Optimizing pediatric dosing recommendations and treatment management of antiretroviral drugs using therapeutic drug monitoring data in children living with HIV. Ther. Drug Monit. 2019;41(4):431–443. doi: 10.1097/FTD.0000000000000637

9. Самбялова А.Ю., Баирова Т.А., Манаенкова Т.Л., Рычкова Л.В. Роль фармакогенетики в безопасности и эффективности терапии ингибиторами протеаз ВИЧ инфицированных пациентов. Acta Biomed. Sci. 2021;6(6-2):113–124. doi: 10.29413/ABS.2021-6.6-2.12

10. Самбялова А.Ю., Баирова Т.А., Бельских А.В., Манаенкова Т.Л., Беляева Е.В., Ершова О.А., Немчинова Н.В., Плотникова Ю.К., Колесникова Л.И., Рычкова Л.В. Лекарственный мониторинг антиретровирусных препаратов у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Acta Biomed. Sci. 2024;9(3):102–110. doi: 10.29413/ABS.2024-9.3.10

11. Самбялова А.Ю., Баирова Т.А., Манаенкова Т.Л., Бельских А.В., Беляева Е.В., Ершова О.А., Кумратов Д.В., Парамонов А.И., Плотникова Ю.К., Коломеец Л.В., Рычкова Л.В. Некоторые фармакогенетические аспекты гена ABCB1 в вариативности концентрации лопинавира / ритонавира у детей с ВИЧ-инфекцией: пилотное исследование. Acta Biomed. Sci. 2022;7(5-1):53–61. doi: 10.29413/ABS.2022-7.5-1.7

12. Crommentuyn K.M., Kappelhoff B.S., Mulder J.W., Mairuhu A.T., van Gorp E.C., Meenhorst P.L., Huitema A.D., Beijnen J.H. Population pharmacokinetics of lopinavir in combination with ritonavir in HIV-1-infected patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 2005;60(4):378–389. doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02455.x

13. Kullak-Ublick G.A., Hagenbuch B., Stieger B., Schteingart C.D., Hofmann A.F., Wolkoff A.W., Meier P.J. Molecular and functional characterization of an organic anion transporting polypeptide cloned from human liver. Gastroenterology. 1995;109(4):1274–1282. doi: 10.1016/0016-5085(95)90588-x

14. Roszkiewicz J., Michałek D., Ryk A., Swacha Z., Szmyd B., Smolewska E. SLCO1B1 variants as predictors of methotrexate-related toxicity in children with juvenile idiopathic arthritis. Scand. J. Rheumatol. 2021;50(3):213–217. doi: 10.1080/03009742.2020.1818821

15. Niemi M., Pasanen M.K., Neuvonen P.J. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol. Rev. 2011;63(1):157–181. doi: 10.1124/pr.110.002857

16. Tirona R.G., Leake B.F., Merino G., Kim R.B. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European-and African-Americans. J. Biol. Chem. 2001;276(38):35669–35675. doi: 10.1074/jbc.M103792200

17. Pasanen M.K., Neuvonen P.J., Niemi M. Global analysis of genetic variation in SLCO1B1. Pharmacogenomics. 2008;9(1):19–33. doi: 10.2217/14622416.9.1.19

18. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. Available at: clck.ru/3MyHNA

19. Liu X., Ma Q., Zhao Y., Mu W., Sun X., Cheng Y., Zhang H., Ma Y., Zhang F. Impact of single nucleotide polymorphisms on plasma concentrations of efavirenz and lopinavir/ritonavir in Chinese children infected with the human immunodeficiency virus. Pharmacotherapy. 2017;37(9):1073–1080. doi: 10.1002/phar.1988

20. Rakhmanina N.Y., Neely M.N., van Schaik R.H., Gordish-Dressman H.A., Williams K.D., Soldin S.J., van den Anker J.N. CYP3A5, ABCB1, and SLCO1B1 polymorphisms and pharmacokinetics and virologic outcome of lopinavir/ritonavir in HIV-infected children. Ther. Drug Monit. 2011;33(4):417–424. doi: 10.1097/FTD.0b013e318225384f

21. Glass T.R., Rotger M., Telenti A., Decosterd L., Csajka C., Bucher H.C., Günthard H.F., Rickenbach M., Nicca D., Hirschel B., … Swiss HIV Cohort Study. Determinants of sustained viral suppression in HIV-infected patients with self-reported poor adherence to antiretroviral therapy. PLoS One. 2012;7(1):e29186. doi: 10.1371/journal.pone.0029186

22. Lehtisalo M., Taskinen S., Tarkiainen E.K., Neuvonen M., Viinamäki J., Paile-Hyvärinen M., Lilius T.O., Tapaninen T., Backman J.T., Tornio A., Niemi M. A comprehensive pharmacogenomic study indicates roles for SLCO1B1, ABCG2 and SLCO2B1 in rosuvastatin pharmacokinetics. Br. J. Clin. Pharmacol. 2023;89(1):242–252. doi: 10.1111/bcp.15485

23. Phan L., Jin Y., Zhang H., Qiang W., Shekhtman E., Shao D., Revoe D., Villamarin R., Ivanchenko E., Kimura M., … Kattman B.L. “ALFA: Allele Frequency Aggregator”. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine, 10 Mar. 2020. Available at: clck.ru/3MyHep

24. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. Available at: clck.ru/3N6beA

25. The Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB). Available at: clck.ru/3MyHrW