Изучение глутамат-регулируемых хлоридных каналов в раковых клетках: нарративный обзор гипотетического механизма, лежащего в основе противоопухолевого эффекта антипаразитарных препаратов

Хлоридные каналы играют фундаментальную роль в поддержании клеточного гомеостаза, влияя на ионный баланс, регуляцию pH и апоптотические сигнальные пути. Хотя глутамат-регулируемые хлоридные каналы (GluCl) традиционно ограничены беспозвоночными, последние данные свидетельствуют о том, что функционально-аналогичные проводимости хлоридов могут присутствовать в раковых клетках, способствуя выживанию опухоли и метаболической адаптации. Особенно выделяются внутриклеточные хлоридные каналы (CLIC), в частности CLIC6, как потенциальные участники онкогенной хлорид-зависимой сигнализации. CLIC6 сверхэкспрессируется при различных злокачественных новообразованиях, включая рак молочной железы, яичников, легких, желудка и поджелудочной железы, и взаимодействует с дофаминовыми рецепторами D₂-подтипа. Электрофизиологические исследования методом патч-кламп подтвердили хлорид-селективную проводимость CLIC6, его локализацию в плазматической мембране и регуляцию pH и редокс-потенциалом. Неожиданные противораковые эффекты антипаразитарных препаратов, таких как ивермектин, который воздействует на каналы GluCl у паразитов, предполагают возможный механизм цитотоксичности в опухолях, опосредованный нарушением хлоридного обмена. Индуцированный ивермектином приток хлоридов может нарушить ионное равновесие, гиперполяризовать плазматическую мембрану и вызвать митохондриальную дисфункцию, что ведет к окислительному стрессу, выходу цитохрома с и активации каспаз. Это нарушение ионного обмена также может вмешиваться в ключевые онкогенные пути, включая PI3K/AKT, Wnt/β-катенин и NF-κB, нарушая пролиферацию опухоли и избегание иммунного ответа. Учитывая структурные и функциональные параллели между каналами GluCl и CLIC6, эффективность ивермектина может быть частично обусловлена дисрегуляцией хлоридных каналов. Данный обзор объединяет молекулярные, электрофизиологические и фармакологические данные, подтверждающие существование проводимости хлоридов, аналогичной опосредуемой каналами GluCl, в раковых клетках и ее терапевтические перспективы. Необходимы дальнейшие исследования для характеристики динамики хлоридных ионов в опухолях, подтверждения роли CLIC6 как потенциального аналога каналов GluCl и разработки стратегий, направленных на хлоридные каналы для лечения рака, что открывает новые горизонты в онкологии.

1. Selezneva A., Gibb A.J., Willis D. The contribution of ion channels to shaping macrophage behaviour. Front. Pharmacol. 2022;13:970234. doi: 10.3389/fphar.2022.970234

2. Altamura C., Gavazzo P., Pusch M., Desaphy J.F. Ion channel involvement in tumor drug resistance. J. Pers. Med. 2022;12(2):210. doi: 10.3390/jpm12020210

3. Chen Z., Han F., Du Y., Shi H., Zhou W. Hypoxic microenvironment in cancer: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct. Target. Ther. 2023;8(1):70. doi: 10.1038/s41392-023-01332-8

4. Arcangeli A., Becchetti A. New trends in cancer therapy: targeting ion channels and transporters. Pharmaceuticals. 2010;3(4):1202–1224. doi: 10.3390/ph3041202

5. Tang M., Hu X., Wang Y., Yao X., Zhang W., Yu C., Cheng F., Li J., Fang Q. Ivermectin, a potential anticancer drug derived from an antiparasitic drug. Pharmacol. Res. 2021;163:105207. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105207

6. Wolstenholme A.J. Glutamate-gated chloride channels. J. Biol. Chem. 2012;287(48):40232–40238. doi: 10.1074/jbc.R112.406280

7. Wolstenholme A.J. Ion channels and receptors as targets for the control of parasitic nematodes. Int. J. Parasitol. Drugs Drug. Resist. 2011;1(1):2–13. doi: 10.1016/j.ijpddr.2011.09.003

8. Dratkiewicz E., Simiczyjew A., Mazurkiewicz J., Ziętek M., Matkowski R., Nowak D. Hypoxia and extracellular acidification as drivers of melanoma progression and drug resistance. Cells. 2021;10(4):862. doi: 10.3390/cells10040862

9. Chu X., Tian W., Ning J, Xiao G., Zhou Y., Wang Z., Zhai Z., Tanzhu G., Yang .J, Zhou R. Cancer stem cells: advances in knowledge and implications for cancer therapy. Signal Transduct. Target. Ther. 2024;9(1):170. doi: 10.1038/s41392-024-01851-y

10. Jiang M., Fang H., Tian H. Metabolism of cancer cells and immune cells in the initiation, progression, and metastasis of cancer. Theranostics. 2025;15(1):155–188. doi: 10.7150/thno.103376

11. Basheeruddin M., Qausain S. Hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α): an essential regulator in cellular metabolic control. Cureus. 2024;16(7):e63852. doi: 10.7759/cureus.63852

12. Bobulescu I.A., Moe O.W. Na+ /H+ exchangers in renal regulation of acid-base balance. Semin. Nephrol. 2006;26(5):334–344. doi: 10.1016/j.semnephrol.2006.07.001

13. Kato Y., Ozawa S., Miyamoto C., Maehata Y., Suzuki A., Maeda T., Baba Y. Acidic extracellular microenvironment and cancer. Cancer Cell. Int. 2013;13(1):89. doi: 10.1186/1475-2867-13-89

14. Wang X., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases, vascular remodeling, and vascular disease. Adv. Pharmacol. 2018;81:241–330. doi: 10.1016/bs.apha.2017.08.002

15. Belisario D.C., Kopecka J., Pasino M., Akman M., de Smaele E., Donadelli M., Riganti C. Hypoxia dictates metabolic rewiring of tumors: implications for chemoresistance. Cells. 2020;9(12):2598. doi: 10.3390/cells9122598

16. Becker H.M. Carbonic anhydrase IX and acid transport in cancer. Br. J. Cancer. 2020;122(2):157– 167. doi: 10.1038/s41416-019-0642-z

17. Rahman M.A., Yadab M.K., Ali M.M. Emerging role of extracellular pH in tumor microenvironment as a therapeutic target for cancer immunotherapy. Cells. 2024;13(22):1924. doi: 10.3390/cells13221924

18. El-Kenawi A., Gatenbee C., Robertson-Tessi M., Bravo R., Dhillon J., Balagurunathan Y., Berglund A., Vishvakarma N., Ibrahim-Hashim A., Choi J., … Gillies R. Acidity promotes tumour progression by altering macrophage phenotype in prostate cancer. Br. J. Cancer. 2019;121(7):556–566. doi: 10.1038/s41416-019-0542-2

19. Xu B., Jin X., Min L., Li Q., Deng L., Wu H., Lin G., Chen L., Zhang H., Li C., … Mao J. Chloride channel-3 promotes tumor metastasis by regulating membrane ruffling and is associated with poor survival. Oncotarget. 2015;6(4):2434–2450. doi: 10.18632/oncotarget.2966

20. Okada Y., Sabirov R.Z., Sato-Numata K., Numata T. Cell death induction and protection by activation of ubiquitously expressed anion/cation channels. Front. Cell Dev. Biol. 2021;8:614040. doi: 10.3389/fcell.2020.614040

21. Wilczyński B., Dąbrowska A., Saczko J., Kulbacka J. The role of chloride channels in multidrug resistance. Membranes. 2022;12(1):38. doi: 10.3390/membranes12010038

22. Tóthová Z., Šemeláková M., Solárová Z., Tomc J., Debeljak N., Solár P. The role of PI3K/AKT and MAPK signaling pathways in erythropoietin signalization. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(14):7682. doi: 10.3390/ijms22147682

23. Monteith G.R., Davis F.M., Roberts-Thomson S.J. Calcium channels and pumps in cancer: changes and consequences. J. Biol. Chem. 2012;287(38):31666– 31673. doi: 10.1074/jbc.R112.343061

24. Ong H.L., de Souza L.B., Ambudkar I.S. Role of TRPC channels in store-operated calcium entry. Adv. Exp. Med. Biol. 2016;898:87–109. doi: 10.1007/978-3-319-26974-0_5

25. Liu J.O. Calmodulin-dependent phosphatase, kinases, and transcriptional corepressors involved in T-cell activation. Immunol. Rev. 2009;228(1):184–198. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00756.x

26. Zhang D., Wang F., Li P., Gao Y. Mitochondrial Ca2+ homeostasis: Emerging roles and clinical significance in cardiac remodeling. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(6):3025. doi: 10.3390/ijms23063025

27. Mao W., Zhang J., Körner H., Jiang Y., Ying S. The emerging role of voltage-gated sodium channels in tumor biology. Front. Oncol. 2019;9:124. doi: 10.3389/fonc.2019.00124

28. Sanchez-Sandoval A.L., Hernández-Plata E., Gomora J.C. Voltage-gated sodium channels: From roles and mechanisms in the metastatic cell behavior to clinical potential as therapeutic targets. Front. Pharmacol. 2023;14:1206136. doi: 10.3389/fphar.2023.1206136

29. Parri M., Chiarugi P. Rac and Rho GTPases in cancer cell motility control. Cell Commun. Signal. 2010;8:23. doi: 10.1186/1478-811X-8-23

30. Khudiakov A., Zaytseva A., Perepelina K., Smolina N., Pervunina T., Vasichkina E., Karpushev A., Tomilin A., Malashicheva A., Kostareva A. Sodium current abnormalities and deregulation of Wnt/β-catenin signaling in iPSC-derived cardiomyocytes generated from patient with arrhythmogenic cardiomyopathy harboring compound genetic variants in plakophilin 2 gene. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866(11):165915. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165915

31. Qian K., Jiang C., Guan D., Zhuang A., Meng X., Wang J. Characterization of glutamate-gated chloride channel in Tribolium castaneum. Insects. 2023;14(7):580. doi: 10.3390/insects14070580

32. Portillo V., Jagannathan S., Wolstenholme A.J. Distribution of glutamate-gated chloride channel subunits in the parasitic nematode Haemonchus contortus. J. Comp. Neurol. 2003;462(2):213–222. doi: 10.1002/cne.10735

33. Wolstenholme A.J., Rogers A.T. Glutamate-gated chloride channels and the mode of action of the avermectin/milbemycin anthelmintics. Parasitology. 2005;131:Suppl:S85–S95. doi: 10.1017/S0031182005008218

34. Babu S., Nutman T.B. Immunology of lymphatic filariasis. Parasite Immunol. 2014;36(8):338–346. doi: 10.1111/pim.12081

35. Zorov D.B., Juhaszova M., Sollott S.J. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release. Physiol. Rev. 2014;94(3):909–950. doi: 10.1152/physrev.00026.2013

36. Navarro C., Ortega Á., Santeliz R., Garrido B., Chacín M., Galban N., Vera I., de Sanctis J.B., Bermúdez V. Metabolic reprogramming in cancer cells: Emerging molecular mechanisms and novel therapeutic approaches. Pharmaceutics 2022;14(6):1303. doi: 10.3390/pharmaceutics14061303

37. de Groot J., Sontheimer H. Glutamate and the biology of gliomas. Glia. 2011;59(8):1181–1189. doi: 10.1002/glia.21113

38. Sharma P., Aaroe A., Liang J., Puduvalli V.K. Tumor microenvironment in glioblastoma: Current and emerging concepts. Neurooncol. Adv. 2023;5(1):vdad009. doi: 10.1093/noajnl/vdad009

39. Cluntun A.A., Lukey M.J., Cerione R.A., Locasale J.W. Glutamine metabolism in cancer: Understanding the heterogeneity. Trends Cancer. 2017;3(3):169– 180. doi: 10.1016/j.trecan.2017.01.005

40. Jyotsana N., Ta K.T., DelGiorno K.E. The role of cystine/glutamate antiporter SLC7A11/xCT in the pathophysiology of cancer. Front. Oncol. 2022;12:858462. doi: 10.3389/fonc.2022.858462

41. Barzegar Behrooz A., Talaie Z., Jusheghani F., Łos M.J., Klonisch T., Ghavami S. Wnt and PI3K/ Akt/mTOR survival pathways as therapeutic targets in glioblastoma. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(3):1353. doi: 10.3390/ijms23031353

42. Osei-Owusu J., Yang J., Vitery M.D.C., Qiu Z. Molecular biology and physiology of volume-regulated anion channel (VRAC). Curr. Top. Membr. 2018;81:177–203. doi: 10.1016/bs.ctm.2018.07.005

43. Bach M.D., Sørensen B.H., Lambert I.H. Stress-induced modulation of volume-regulated anion channels in human alveolar carcinoma cells. Physiol. Rep. 2018;6(19):e13869. doi: 10.14814/phy2.13869

44. Domingo-Fernández R., Coll R.C., Kearney J., Breit S., O’Neill L.A.J. The intracellular chloride channel proteins CLIC1 and CLIC4 induce IL-1β transcription and activate the NLRP3 inflammasome. J. Biol. Chem. 2017;292(29):12077–12087. doi: 10.1074/jbc.M117.797126

45. Crottès D., Jan L.Y. The multifaceted role of TMEM16A in cancer. Cell Calcium. 2019;82:102050. doi: 10.1016/j.ceca.2019.06.004

46. Liu T., Han S., Yao Y., Zhang G. Role of human monocarboxylate transporter 1 (hMCT1) and 4 (hMCT4) in tumor cells and the tumor microenvironment. Cancer Manag. Res. 2023;15:957–975. doi: 10.2147/CMAR.S421771

47. Gong Q., Song X., Tong Y., Huo L., Zhao X., Han Y., Shen W., Ru J., Shen X., Liang C. Recent advances of anti-tumor nano-strategies via overturning pH gradient: Alkalization and acidification. J. Nanobiotechnol. 2025;23(1):42. doi: 10.1186/s12951-025-03134-2

48. Becker H.M. Carbonic anhydrase IX and acid transport in cancer. Br. J. Cancer. 2020;122(2):157– 167. doi: 10.1038/s41416-019-0642-z

49. Stock C. pH-regulated single cell migration. Pflugers Arch. 2024;476(4):639-658. doi: 10.1007/s00424-024-02907-2

50. Pastorekova S., Gillies R.J. The role of carbonic anhydrase IX in cancer development: Links to hypoxia, acidosis, and beyond. Cancer Metastasis Rev. 2019;38(1-2):65–77. doi: 10.1007/s10555-019-09799-0

51. Loyo-Celis V., Patel D., Sanghvi S., Kaur K., Ponnalagu D., Zheng Y., Bindra S., Bhachu H.R., Deschenes I., Gururaja Rao S., Singh H. Biophysical characterization of chloride intracellular channel 6 (CLIC6). J. Biol. Chem. 2023;299(11):105349. doi: 10.1016/j.jbc.2023.105349

52. Juarez M., Schcolnik-Cabrera A., Dueñas-Gonzalez A. The multitargeted drug ivermectin: from an antiparasitic agent to a repositioned cancer drug. Am. J. Cancer Res. 2018;8(2):317–331.

53. Sprecher V.P., Coulibaly J.T., Hürlimann E., Hattendorf J., Keiser J. Efficacy and safety of moxidectin-albendazole and ivermectin-albendazole combination therapy compared to albendazole monotherapy in adolescents and adults infected with Trichuris trichiura: a randomized, controlled superiority trial. Clin. Infect. Dis. 2023;77(9):1294–1302. doi: 10.1093/cid/ciad387

54. El-Saber Batiha G., Alqahtani A., Ilesanmi O.B., Saati A.A., El-Mleeh A., Hetta H.F., Magdy Beshbishy A. Avermectin derivatives, pharmacokinet ics, therapeutic and toxic dosages, mechanism of action, and their biological effects. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(8):196. doi: 10.3390/ph13080196

55. Sharmeen S., Skrtic M., Sukhai M.A., Hurren R., Gronda M., Wang X., Fonseca S.B., Sun H., Wood T.E., Ward R., … Schimmer A.D.The antiparasitic agent ivermectin induces chloride-dependent membrane hyperpolarization and cell death in leukemia cells. Blood. 2010;116(18):3593–3603. doi: 10.1182/blood-2010-01-262675

56. Song P., Gao Z., Bao Y., Chen L., Huang Y., Liu Y., Dong Q., Wei X. Wnt/β-catenin signaling pathway in carcinogenesis and cancer therapy. J. Hematol. Oncol. 2024;17(1):46. doi: 10.1186/s13045-024-01563-4

57. Zhang Y., Sun T., Li M., Lin Y., Liu Y., Tang S., Dai C. Ivermectin-induced apoptotic cell death in human SH-SY5Y cells involves the activation of oxidative stress and mitochondrial pathway and Akt/ mTOR-pathway-mediated autophagy. Antioxidants (Basel). 2022;11(5):908. doi: 10.3390/antiox11050908

58. Mwacalimba K., Sheehy J., Adolph C., Savadelis M., Kryda K., Poulsen Nautrup B. A review of moxidectin vs. other macrocyclic lactones for prevention of heartworm disease in dogs with an appraisal of two commercial formulations. Front. Vet. Sci. 2024;11:1377718. doi: 10.3389/fvets.2024.1377718

59. Liu W., Gao Y., Li H., Wang X., Jin M., Shen Z., Yang D., Zhang X., Wei Z., Chen Z., Li J. Association between oxidative stress, mitochondrial function of peripheral blood mononuclear cells and gastrointestinal cancers. J. Transl. Med. 2023;21(1):107. doi: 10.1186/s12967-023-03952-8

60. Korotkov S.M. Mitochondrial oxidative stress is the general reason for apoptosis induced by different-valence heavy metals in cells and mitochondria. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(19):14459. doi: 10.3390/ijms241914459

61. Jeong Y., Hoang N.T., Lovejoy A., Stehr H., Newman A.M., Gentles A.J., Kong W., Truong D., Martin S., Chaudhuri A., … Diehn M. Role of KEAP1/ NRF2 and TP53 mutations in lung squamous cell carcinoma development and radiation resistance. Cancer Discov. 2017;7(1):86–101. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0127

62. Chai J.Y., Jung B.K., Hong S.J. Albendazole and mebendazole as anti-parasitic and anti-cancer agents: an update. Korean J. Parasitol. 2021;59(3):189–225. doi: 10.3347/kjp.2021.59.3.189

63. Petersen J.S.S.M., Baird S.K. Treatment of breast and colon cancer cell lines with anti-helmintic benzimidazoles mebendazole or albendazole results in selective apoptotic cell death. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2021;147(10):2945–2953. doi: 10.1007/s00432-021-03698-0

64. Castro L.S., Kviecinski M.R., Ourique F., Parisotto E.B., Grinevicius V.M., Correia J.F, Wilhelm Filho D., Pedrosa RC. Albendazole as a promising molecule for tumor control. Redox. Biol. 2016;10:90–99. doi: 10.1016/j.redox.2016.09.013