Маркеры пролиферации и эпителиально-мезенхимального перехода и их сопряженность с экспрессией мРНК гистидинбогатого гликопротеина HRG при заболеваниях молочной железы

Риск развития рака молочной железы возрастает при наличии в анамнезе незлокачественных заболеваний молочной железы (НЗМЖ). Поэтому представляется актуальным поиск критериев малигнизации клеток при НЗМЖ. Цель исследования – изучить сопряженность между экспрессией маркеров пролиферации, эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и мРНК гистидинбогатого гликопротеина (HRG) при НЗМЖ. Материал и методы. В биоптатах ткани МЖ 37 больных инвазивной карциномой неспецифического типа (ИКНТ) и 17 пациентов с НЗМЖ иммуногистохимическим методом определяли экспрессию маркеров пролиферации (Ki-67 и циклина (CCND1)), маркеров ЭМП (Е-кадгерина (CDH1), коллагена II типа (CII) и β1-интегрина (CD29)). Экспрессию мРНК HRG оценивали с помощью ПЦР в реальном времени. Результаты. Экспрессия мРНК HRG выявлена при ИКНТ в 91,9 % случаев (34 из 37), при НЗМЖ – в 82,4 % (14 из 17) и в последнем случае находилась в обратной зависимости от экспрессии CDH1, CD29 и Ki-67. Установлена прямая связь между представленностью Ki-67 и CCND1, CII, между CCND1 и CD29 при НЗМЖ. У больных ИКНТ выявлена прямая корреляция между экспрессией мРНК HRG и наличием CII, обратная – между количеством клеток, содержащих CII и CD29. Установлено, что при ИКНТ и НЗМЖ с наличием экспрессии мРНК HRG представленность CDH1 меньше, чем в ее отсутствие. Заключение. Показатели экспрессии мРНК HRG при НЗМЖ в сочетании с оценкой наличия маркеров пролиферации и ЭМП могут быть полезны при разработке критериев вероятностной малигнизации клеток при доброкачественных заболеваниях МЖ.

1. Liu H., Shi S., Gao J., Guo J., Li M., Wang L. Analysis of risk factors associated with breast cancer in women: a systematic review and meta-analysis. Transl. Cancer Res. 2022;11(5):1344–1353. doi: 10.21037/tcr22-193

2. Roman M., Louro J., Posso M., Vidal C., Bargallo X., Vazquez I., Quintana M., Alcantara R., Saladie F., Del Riego J., … On Behalf Of The Bele And Iris Study Groups. Long-term risk of breast cancer after diagnosis of benign breast disease by screening mammography. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2022;19(5):2625. doi: 10.3390/ijerph19052625

3. Kim S., Xuan T., Song H., Ryu S., Chang Y., Park B. Mammographic breast density, benign breast disease, and subsequent breast cancer risk in 3.9 million Korean women. Radiology. 2022;304(3):534–541. doi: 10.1148/radiol.212727

4. Salamat F., Niakan B., Keshtkar A., Rafiei E., Zendehdel M. Subtypes of benign breast disease as a risk factor of breast cancer: a systematic review and meta analyses. Iran. J. Med. Sci. 2018;43(4):355–364.

5. Posso M., Alcantara R., Vazquez I., Comerma L., Bare M., Louro J., Quintana M., Román M., MarcosGragera R., Vernet-Tomas M., … BELE study group. Mammographic features of benign breast lesions and risk of subsequent breast cancer in women attending breast cancer screening. Eur. Radiol. 2022;32(1):621– 629. doi: 10.1007/s00330-021-08118-y

6. Visscher D.W., Nassar A., Degnim A.C., Frost M.H., Vierkant R., Frank R., Tarabishy Y., Radisky D., Hartmann L. Sclerosing adenosis and risk of breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2014;44(1):205– 212. doi: 10.1007/s10549-014-2862-5

7. Aroner S.A., Collins L.C., Connolly J.L., Colditz G., Schnitt S., Rosner B., Hankinson S., Tamimi R. Radial scars and subsequent breast cancer risk: results from the Nurses’ Health Studies. Breast Cancer Res. Treat. 2013;139(1):277–285. doi: 10.1007/s10549-013-2535-9

8. Castells X., Domingo L., Corominas J.M., ToraRocamora I., Quintana M., Bare M., Vidal C., Natal C., Sanchez M., Saladie F., … Sala M. Breast cancer risk after diagnosis by screening mammography of nonproliferative or proliferative benign breast disease: a study from a population based screening program. Breast Cancer Res. Treat. 2015;149(1):237–244. doi: 10.1007/s10549-014-3208-z

9. Mendez M.J., Hoffman M.J., Cherry E.M., Lemmon C., Weinberg S. Cell fate forecasting: a data-assimilation approach to predict epithelial-mesenchymal transition. Biophys. J. 2020;118(7):1749–1768. doi: 10.1016/j.bpj.2020.02.011

10. Prieto-Garcia E., Diaz-Garcia C.V., GarciaRuiz I., Agullo-Ortuno T. Epithelial-to-mesenchymal transition in tumor progression. Med. Oncol. 2017;34(7):122. doi: 10.1007/s12032-017-0980-8

11. Sung J.Y., Cheong J.H. Pan-cancer analysis reveals distinct metabolic reprogramming in different epithelial-mesenchymal transition activity states. Cancers (Basel). 2021;13(8):1778. doi: 10.3390/cancers13081778

12. Zhu X., Chen L., Huang B., Wang Y., Ji L., Wu J., Di G., Liu G., Yu K., Shao Z., Wang Z. The prognostic and predictive potential of Ki-67 in triplenegative breast cancer. Sci. Rep. 2020;10(1):225. doi: 10.1038/s41598-019-57094-3

13. Ortiz A.B., Garcia D., Vicente Y., Palka M., Bellas C., Martin P. Prognostic significance of cyclin D1 protein expression and gene amplification in invasive breast carcinoma. PLoS One. 2017;12(11):e0188068. doi: 10.1371/journal.pone.0188068

14. Thulin A., Ringvall M., Dimberg A., Karehed K., Vaisanen T., Vaisanen M., Hamad O., Wang J., Bjerkvig R., Nilsson B., … Olsson A. Activated platelets provide a functional microenvironment for the antiangiogenic fragment of histidine-rich glycopro tein. Mol. Cancer Res. 2009;7(11):1792–1802. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-09-0094

15. Eissa S., Azzazy H., Matboli M., Shawky S., Said H., Anous F. The prognostic value of histidinerich glycoprotein RNA in breast tissue using unmodified gold nanoparticles assay. Appl. Biochem. Biotechnol. 2014;174(2):751–761. doi: 10.1007/s12010-014-1085-x

16. Cedervall J., Zhang Y., Ringvall M., Thulin A., Moustakas A., Jahnen-Dechent W., Siegbahn A., Olsson A. HRG regulates tumor progression, epithelial to mesenchymal transition and metastasis via plateletinduced signaling in the pre-tumorigenic microenvironment. Angiogenesis. 2013;16(4):889–902. doi: 10.1007/s10456-013-9363-8

17. Johnson L.D., Goubran H.A., Kotb R. Histidine rich glycoprotein and cancer: a multi-faceted relationship. Anticancer Res. 2014;34(2):593–603.

18. Prieto-Garcia E., Diaz-Garcia C.V., Garcia-Ruiz I., Agullo-Ortuno T. Epithelial-to-mesenchymal transition in tumor progression. Med. Oncol. 2017;34(7):122. doi: 10.1007/s12032-017-0980-8

19. Canel M., Serrels A., Frame M.C., Brunton V. E-cadherin-integrin crosstalk in cancer invasion and metastasis, J. Cell. Sci. 2013;126(Pt 2):393–401. doi: 10.1242/jcs.100115

20. Nazemi M., Rainero E. Cross-talk between the tumor microenvironment, extracellular matrix, and cell metabolism in cancer. Front. Oncol. 2020;10:239. doi: 10.3389/fonc.2020.00239