Клинический случай снижения эффективности вальпроевой кислоты на фоне антибактериальной терапии имипенемом/ циластатином в педиатрической практике

Описан клинический случай совместного применения вальпроевой кислоты и циластатина/имипенема у девочки 17 лет в условиях педиатрического стационара, получающей лечение по поводу эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими судорогами. После подбора противоэпилептической терапии, которая сопровождалась достижением терапевтической концентрации вальпроатов, превышающей 80 мкг/мл, состояние ребенка стабилизировалось, приступы эпилепсии не повторялись. Однако в стационаре у девочки развилась плевропневмония, по поводу которой был назначен имипенем/циластатин. На фоне совместного применения препаратов отмечено снижение уровня вальпроевой кислоты в плазме крови менее 50 мкг/мл, сопровождающееся повторным возникновением эпилептических приступов. Коррекция противоэпилептической терапии фенобарбиталом не привела к прекращению приступов. Отмена имипенема/циластатина сопровождалась повышением содержания вальпроевой кислоты в плазме крови более 50 мкг/мл, что соответствует рекомендованному терапевтическому диапазону, и на протяжении двух недель достигла величины, максимально приближенной к значениям до назначения имипенема/циластатина. Сделан вывод о необходимости проведения терапевтического лекарственного мониторинга у детей, получающих совместно вальпроевую кислоту и имипенем/циластатин (бета-лактамный антибиотик из группы карбапенемов), опираясь на известные механизмы фамакокинетического взаимодействия.

1. Fine A., Wirrell E.C. Seizures in children. Pediatr. Rev. 2020;41(7):321–347. doi: 10.1542/pir.20190134

2. Muthaffar O.Y., Almahmudi S.M., Alrabghi M.O., Bin Mahfouz M.M., Alfawaz N.S. Valproic acid for children below 2 years of age with epilepsy. Neurosciences (Riyadh). 2021;26(4):357–365. doi: 10.17712/nsj.2021.4.20210075

3. Al-Quteimat O., Laila A. Valproate interaction with carbapenems: review and recommendations. Hosp. Pharm. 2020;55(3):181–187. doi: 10.1177/0018578719831974

4. Williams J.H., Jayaraman B., Swoboda K.J., Barrett J.S. Population pharmacokinetics of valproic acid in pediatric patients with epilepsy: considerations for dosing spinal muscular atrophy patients. J. Clin. Pharmacol. 2012;52(11):1676–1688. doi: 10.1177/0091270011428138

5. Rahman M., Nguyen H. Valproic acid. StatPearls [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559112

6. Ghodke-Puranik Y., Thorn C.F., Lamba J.K., Leeder J.S., Song W., Birnbaum A.K., Altman R.B., Klein T.E. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet. Genomics. 2013;23(4):236–241. doi: 10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2

7. Lheureux P.E., Penaloza A., Zahir S., Gris M. Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity – what is the evidence? Crit. Care. 2005;9(5):431–440. doi: 10.1186/cc3742

8. Xu S., Chen Y., Zhao M., Guo Y., Wang Z., Zhao L. Population pharmacokinetics of valproic acid in epileptic children: Effects of clinical and genetic factors. Eur. J. Pharm. Sci. 2018;122:170–178. doi: 10.1016/j.ejps.2018.06.033

9. Monostory K., Nagy A., Tóth K., Bűdi T., Kiss Á., Déri M., Csukly G. Relevance of CYP2C9 function in valproate therapy. Curr. Neuropharmacol. 2019;17(1):99–106. doi: 10.2174/1570159X15666171109143654

10. Levy R.H., Koch K.M. Drug interactions with valproic acid. Drugs. 1982;24(6):543–56. doi: 10.2165/00003495-198224060-00004

11. Chen I.L., Lee C.H., Hsiao S.C., Shih F.Y. Interactions between carbapenems and valproic acid among the patients in the intensive care units. J. Crit. Care. 2021;62:151–156. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.12.005

12. Lee M.C., Sun Y.H., Lee C.H., Wu A.J., Wu T.W. Interaction between valproic acid and carbapenems: Case series and literature review. Tzu Chi Medical Journal. 2012;24(2):80–84. doi: 10.1016/j.tcmj.2012.02.008

13. Thomas C., Priano J., Smith T.L. Meropenem as an antidote for intentional valproic acid overdose. Am. J. Emerg. Med. 2020;38(3), 690.e1–690.e2. doi: 10.1016/j.ajem.2019.09.011

14. Sanivarapu R., Sharma R., Akella J. Thinking out of the box: management of valproic acid toxicity with carbapenems. BMJ Case Rep. 2021;14(3):e240140. doi: 10.1136/bcr-2020-240140

15. Smolders E.J., Ter Heine R., Natsch S., Kramers K. Meropenem to treat valproic acid intoxication. Ther. Drug. Monit. 2022;44(3):359–362. doi: 10.1097/FTD.0000000000000973

16. Park M.K., Lim K.S., Kim T.E., Han H.K., Yi S.J., Shin K.H., Cho J.Y., Shin S.G., Jang I.J., Yu K.S. Reduced valproic acid serum concentrations due to drug interactions with carbapenem antibiotics: overview of 6 cases. Ther. Drug. Monit. 2012;34(5):599–603. doi: 10.1097/FTD.0b013e318260f7b3