Потенциальные новые точки приложения ингибиторов SGLT2 у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с сахарным диабетом, неалкогольной жировой болезнью печени и анемией (обзор литературы)

Хроническая сердечная недостаточность является глобальной кардиологической проблемой. Последнее десятилетие можно справедливо назвать прорывным в лечении данной нозологии благодаря появлению новой группы лекарственных средств – ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) (глифлозинов), которые у пациентов как с имеющейся исходно сердечной недостаточностью с различной фракцией выброса, так и при наличии факторов риска ее развития оказывают стойкое положительное влияние на число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Привлекательным для клинициста является и ряд плейотропных эффектов ингибиторов SGLT2, к которым относят умеренную потерю массы тела, уменьшение жировых отложений в висцеральных жировых депо, снижение уровня печеночных трансаминаз в крови, стимуляцию эритропоэза, что органично дополняет стратегию комплексной кардиоренометаболической протекции и подчеркивает уникальную роль этого класса препаратов в современной кардиологии. В недалеком будущем нам предстоит узнать результаты продолжающихся в настоящее время множественных исследований глифлозинов, что, высоко вероятно, откроет новые исторические горизонты в терапии пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, в том числе различных категорий пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью. 

1. Российское кардиологическое общество (РКО). Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Рос. кардиол. ж. 2020;25(11):4083. doi: 10.15829/1560-4071-2020- 4083 Russian Society of Cardiology (RSC). 2020. Clinical practice guidelines for chronic heart failure. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4083. [In Russian]. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4083

2. Redfield M.M. Heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2016;375(19):1868– 1877. doi: 10.1056/NEJMcp1511175

3. Dunlay S.M., Roger V.L., Redfield M.M. Epidemiology of heart failure with preserved ejection fraction. Nat. Rev. Cardiol. 2017;14(10):591–602. doi: 10.1038/nrcardio.2017.65

4. Цыганкова О.В., Веретюк В.В. Фенотипические кластеры пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и промежуточной фракцией выброса: новые данные и перспективы. Рос. кардиол. ж. 2021;26(4):4436. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4436 Tsygankova O.V., Veretyuk V.V. Phenotypic clusters in heart failure with preserved and mid-range ejection fraction: new data and perspectives. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2021;26(4):4436. [In Russian]. doi: 10.15829/1560- 4071-2021-4436

5. Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Мареев В.Ю. Возможности положительной модификации кардиометаболического профиля при совместном назначении ангиотензиновых рецепторов-неприлизина ингибитора и эмпаглифлозина у коморбидных пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа. Кардиология. 2020;60(5):146–152. doi: 10.18087/cardio.2020.5.n840 Tsygankova O.V., Veretyuk V.V., Mareev V.Yu. Modification of the of the cardiometabolic profile using combined therapy of the angiotensin receptor-neprilysin inhibitor and empagliflozin in comorbid patients with chronic heart failure and type 2 diabetes mellitus. Kardiologiya = Cardiology. 2020;60(5):146–152. [In Russian]. doi: 10.18087/cardio.2020.5.n840

6. Maggioni A.P., Dahlström U., Filippatos G., Chioncel O., Crespo Leiro M., Drozdz J., Fruhwald F., Gullestad L., Logeart D., Fabbri G., … Heart Failure Association of the European Society of Cardiology (HFA). EURObservational Research Programme: regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot). Eur. J. Heart Fail. 2013;15(7):808–817. doi: 10.1093/eurjhf/ hft050

7. Pabel S., Hamdan N., Singh J., Sossalla S. Potential mechanisms of SGLT2 inhibitors for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Front. Physiol. 2021;12:752370. doi: 10.3389/ fphys.2021.752370

8. McMurray J., Solomon S.D., Inzucchi S.E., Køber L., Kosiborod M.N., Martinez F.A., Ponikowski P., Sabatine M.S., Anand I.S., Bělohlávek J., … DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2019;381(21):1995–2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303

9. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M., Gardner R.S., Baumbach A., Böhm M., Burri H., Butler J., Čelutkienė J., Chioncel O., … ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur. Heart J. 2021;42(36):3599–3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368

10. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., Delgado V., Federici M., Filippatos G., Grobbee D.E., Hansen T.B., … ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur. Heart J. 2020;41(2):255–323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486

11. Anker S.D., Butler J., Filippatos G., Ferreira J.P., Bocchi E., Böhm M., Brunner-La Rocca H.P., Choi D.J., Chopra V., Chuquiure-Valenzuela E., … EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2021;385(16):1451–1461. doi: 10.1056/ NEJMoa2107038

12. Solomon S.D., McMurray J.J.V., Claggett B., de Boer R.A., DeMets D., Hernandez A.F., Inzucchi S.E., Kosiborod M.N., Lam C.S.P., Martinez F., … DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2022;387(12):1089– 1098. doi: 10.1056/NEJMoa2206286

13. Tridetti J., Nguyen Trung M.L., Ancion A., Lancellotti P. The PARAGON-HF trial. Rev. Med. Liege. 2020;75(2):130–135. [In French].

14. Packer M., Butler J., Zannad F., Filippatos G., Ferreira J.P., Pocock S.J., Carson P., Anand I., Doehner W., Haass M., … Anker S.D. Effect of empagliflozin on worsening heart failure events in patients with heart failure and preserved ejection fraction: EMPERORpreserved trial. Circulation. 2021;144(16):1284–1294. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056824

15. Madaan T., Akhtar M., Najmi A.K. Sodium glucose CoTransporter 2 (SGLT2) inhibitors: Current status and future perspective. Eur. J. Pharm. Sci. 2016;93:244–252. doi: 10.1016/j.ejps.2016.08.025

16. Gladden J.D., Linke W.A., Redfield M. Heart failure with preserved ejection fraction. Pflugers. Arch. 2014;466(6):1037–1053. doi: 10.1007/s00424-014- 1480-8

17. Kosiborod M.N., Jhund P.S., Docherty K.F., Diez M., Petrie M.C., Verma S., Nicolau J.C., Merkely B., Kitakaze M., DeMets D.L., … McMurray J.J.V. Effects of dapagliflozin on symptoms, function, and quality of life in patients with heart failure and reduced ejection fraction: Results from the DAPA-HF Trial. Circulation. 2020;141(2):90–99. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044138

18. Heidenreich P.A., Bozkurt B., Aguilar D., Allen L.A., Byun J.J., Colvin M.M., Deswal A., Drazner M.H., Dunlay S.M., Evers L.R., … Yancy C.W. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A report of the American College of Cardiology / American Heart Association Joint Committee on clinical practice guidelines. Circulation. 2022;145(18):e895–e1032. doi: 10.1161/ CIR.0000000000001063

19. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M., Gardner R.S., Baumbach A., Böhm M., Burri H., Butler J., Čelutkienė J., Chioncel O., … ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur. Heart. J. 2021;42(36):3599–3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368

20. Wheeler D.C., Stefánsson B.V., Jongs N., Chertow G.M., Greene T., Hou F.F., McMurray J.J.V., Correa-Rotter R., Rossing P., Toto R.D., Sjöström C.D., Langkilde A.M., Heerspink H.J.L.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(1):22–31. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30369-7

21. Franklin J.M., Patorno E., Desai R.J., Glynn R.J., Martin D., Quinto K., Pawar A., Bessette L.G., Lee H., Garry E.M., Gautam N., Schneeweiss S. Emulating randomized clinical trials with nonrandomized real-world evidence studies: First results from the RCT DUPLICATE initiative. Circulation. 2021;143(10):1002– 1013. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051718

22. Wong A.K., AlZadjali M.A., Choy A.M., Lang C.C. Insulin resistance: A potential new target for therapy in patients with heart failure. Cardiovasc. Ther. 2008;26(3):203–213. doi: 10.1111/j.1755- 5922.2008.00053.x

23. Scheen A.J. Beneficial effects of SGLT2 inhibitors on fatty liver in type 2 diabetes: A common comorbidity associated with severe complications. Diabetes Metab. 2019;45(3):213–223. doi: 10.1016/j. diabet.2019.01.008

24. Цыганкова О.В., Бадин А.Р., Старичков А.А., Ложкина Н.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени – болезнь цивилизации или синдром современности? Рос. мед. ж. Медицинское обозрение. 2018;2(3):23–28. Tsygankova O.V., Badin A.R., Starichkov A.A., Lozhkina N.G. Non-alcoholic fatty liver disease – a disease of civilization or a syndrome of modernity? Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. Meditsinskoye obozreniye = Medical Journal of the Russian Federation. Medical Review. 2018;2(3):23–28. [In Russian].

25. Perseghin G. Viewpoints on the way to a consensus session: where does insulin resistance start? Diabetes Care. 2009;32 (Suppl. 2):164–167. doi: 10.2337/ dc09-S303

26. Романцова Т.И., Островская Е.В. Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость. Альм. клин. мед. 2015;1(1):75–86. doi: 10.18786/2072-0505- 2015-1-75-86 Romantsova T.I., Ostrovskaya E.V. Metabolically healthy obesity: definitions, protective factors, clinical relevance. Al’manakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine. 2015;1(1):75–86. [In Russian]. doi: 10.18786/2072-0505-2015-1-75-86

27. Latva-Rasku A., Honka M.J., Kullberg J., Mononen N., Lehtimäki T., Saltevo J., Kirjavainen A.K., Saunavaara V., Iozzo P., Johansson L., … Nuutila P. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces liver fat but does not affect tissue insulin sensitivity: A randomized, double-blind, placebo-controlled study with 8-week treatment in type 2 diabetes patients. Diabetes Care. 2019;42(5):931–937. doi: 10.2337/dc18-1569

28. Aso Y., Kato K., Sakurai S., Kishi H., Shimizu M., Jojima T., Iijima T., Maejima Y., Shimomura K., Usui I. Impact of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on serum levels of soluble dipeptidyl peptidase-4 in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Int. J. Clin. Pract. 2019;73(5):e13335. doi: 10.1111/ijcp.13335

29. Kahl S., Gancheva S., Straßburger K., Herder C., Machann J., Katsuyama H., Kabisch S., Henkel E., Kopf S., Lagerpusch M., … Roden M. Empagliflozin effectively lowers liver fat content in well-controlled type 2 diabetes: A randomized, double-blind, phase 4, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2020;43(2):298–305. doi: 10.2337/dc19-0641

30. Filipovic B., Lukic S., Mijac D., Marjanovic-Haljilji M., Vojnovic M., Bogdanovic J., Glisic T., Filipovic N., Al Kiswani J., Djokovic A., … Starcevic A. The new therapeutic approaches in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:13219. doi: 10.3390/ijms222413219

31. Sattar N., Fitchett D., Hantel S., George J.T., Zinman B. Empagliflozin is associated with improvements in liver enzymes potentially consistent with reductions in liver fat: results from randomised trials including the EMPA-REG OUTCOME® trial. Diabetologia. 2018;61(10):2155–2163. doi: 10.1007/s00125- 018-4702-3

32. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н., Широкова Е.Н., Буеверов А.О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О., Цуканов В.В., Маммаев С.Н., Маев И.В., Пальгова Л.К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2016;26(2):24–42. doi: 10.22416/1382-4376-2016-26- 2-24-42 Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Pavlov Ch.S., Tikhonov I.N., Shirokova Ye.N., Buyeverov A.O., Drapkina O.M., Shulpekova Yu.O., Tsukanov V.V., Mammayev S.N., Mayev I.V., Palgova L.K. Diagnos tics and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and the Russian gastroenterological association. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii = Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(2):24–42. [In Russian]. doi: 10.22416/1382-4376-2016-26-2-24-42

33. Lai L.L., Vethakkan S.R., Mustapha N.R., Mahadeva S., Chan W.K. Empagliflozin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes mellitus. Dig. Dis. Sci. 2020;65:623–631. doi: 10.1007/s10620-019-5477-1

34. Cusi K., Bril F., Barb D., Polidori D., Sha S., Ghosh A., Farrell K., Sunny N.E., Kalavalapalli S., Pettus J., … Henry R.R. Effect of canagliflozin treatment on hepatic triglyceride content and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2019;21(4):812–821. doi: 10.1111/dom.13584

35. Ferguson D., Finck B.N. Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2021;17:484–495. doi: 10.1038/s41574-021-00507-z

36. van Deursen V.M., Urso R., Laroche C., Damman K., Dahlström U., Tavazzi L., Maggioni A.P., Voors A.A. Co-morbidities in patients with heart failure: an analysis of the European Heart Failure Pilot Survey. Eur. J. Heart Failure. 2014;16(1):103–111. doi: 10.1002/ejhf.30

37. Соломахина Н.И., Находнова Е.С., Беленков Ю.Н. Анемия хронических заболеваний и железодефицитная анемия: сравнительная характеристика показателей феррокинетики и их связь с воспалением у больных ХСН в пожилом и старческом возрасте. Кардиология. 2018;58(8S):58– 64. doi: 10.18087/cardio.2472 Solomakhina N.I., Nakhodnova E.S., Belenkov Yu.N. Anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: Comparative characteristics of ferrokinetic parameters and their relationship with inflammation in late middle-aged and elderly patients with CHF. Kardiologiya = Cardiology. 2018;58(8S):58–64. [In Russian]. doi: 10.18087/cardio.2472

38. Siddiqui S.W., Ashok T., Patni N., Fatima M., Lamis A., Anne K.K. Anemia and heart failure: A narrative review. Cureus. 2022;14(7):e27167. doi: 10.7759/ cureus.27167

39. Tomc J., Debeljak N. Molecular insights into the oxygen-sensing pathway and erythropoietin expression regulation in erythropoiesis. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(13):7074. doi: 10.3390/ijms22137074

40. Thomas L.W., Ashcroft M. Exploring the molecular interface between hypoxia-inducible factor signalling and mitochondria. Cell. Mol. Life Sci. 2019;76(9):1759–1777. doi: 10.1007/s00018-019- 03039-y

41. Li Q.Y., Liu F., Tang X., Fu H., Mao J. Renoprotective role of hypoxia-inducible factors and the mechanism. Kidney Dis. (Basel). 2021;8(1):44–56. doi: 10.1159/000520141

42. Zhang C., Zhong T., Li Y., Li X., Yuan X., Liu L., Wu W., Wu J., Wu Y., Liang R., … Zhong J. The hepatic AMPK-TET1-SIRT1 axis regulates glucose homeostasis. eLife. 2021;10:e70672. doi: 10.7554/ eLife.70672

43. Meng X., Tan J., Li M., Song S., Miao Y., Zhang Q. Sirt1: Role under the condition of ischemia/ hypoxia. Cell Mol. Neurobiol. 2017;37(1):17–28. doi: 10.1007/s10571-016-0355-2

44. Packer M. Critical examination of mechanisms underlying the reduction in heart failure events with SGLT2 inhibitors: identification of a molecular link between their actions to stimulate erythrocytosis and to alleviate cellular stress. Cardiovasc. Res. 2021;117(1):74–84. doi: 10.1093/cvr/cvaa064

45. Ferrannini E., Mark M., Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A “Thrifty Substrate” Hypothesis. Diabetes Care. 2016;39(7):1108–1114. doi: 10.2337/dc16-0330

46. Inzucchi S.E., Zinman B., Fitchett D., Wanner C., Ferrannini E., Schumacher M., Schmoor C., Ohneberg K., Johansen O.E., George J.T., … Lachin J.M. How does empagliflozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018;41(2):356–363. doi: 10.2337/dc17-1096

47. Sano M., Goto S. Possible mechanism of hematocrit elevation by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovascular effects. Circulation. 2019;139(17):1985–1987. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038881

48. Guo M., Ding J., Li J., Wang J., Zhang T., Liu C., Huang W., Long Y., Gao C., Xu Y. SGLT2 inhibitors and risk of stroke in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes. Metab. 2018;20(8):977–1982. doi: 10.1111/dom.13295

49. Mazer C.D., Hare G.M.T., Connelly P.W., Gilbert R.E., Shehata N., Quan A., Teoh H., Leiter L.A., Zinman B., Jüni P., … Verma S. Effect of empagliflozin on erythropoietin levels, iron stores and red blood cell morphology in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Circulation. 2020;141(8):704–707. doi: 10.1161/circulationaha.119.044235

50. Sukhanov S., Higashi Y., Yoshida T., Mummidi S., Aroor A.R., Russell J.J., Bender S.B., de Marco V.G., Chandrasekar B. The SGLT2 inhibitor Empagliflozin attenuates interleukin-17A-induced human aortic smooth muscle cell proliferation and migration by targeting TRAF3IP2/ROS/NLRP3/Caspase1-dependent IL-1β and IL-18 secretion. Cell. Signal. 2021;77:109825. doi: 10.1016/j.cellsig.2020.109825

51. Ferreira J.P., Anker S.D., Butler J., Filippatos G., Iwata T., Salsali A., Zeller C., Pocock S.J., Zannad F., Packer M. Impact of anaemia and the effect of empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction: findings from EMPEROR-Reduced. Heart Failure. 2022;24(4):708–715. doi: 10.1002/ejhf.2409

52. Docherty K.F., Curtain J.P., Anand I.S., Bengtsson O., Inzucchi S.E., Køber L., Kosiborod M.N., Langkilde A.M., Martinez F.A., Ponikowski P., … DAPA-HF Investigators and Committees. Effect of dapagliflozin on anaemia in DAPA-HF. Eur. J. Heart Fail. 2021;23(4):617–628. doi: 10.1002/ejhf.2132

53. Luo G., Jian Z., Zhu Y., Zhu Y., Chen B., Ma R., Tang F., Xiao Y. Sirt1 promotes autophagy and inhibits apoptosis to protect cardiomyocytes from hypoxic stress. Int. J. Mol. Med. 2019;43(5):2033–2043. doi: 10.3892/ijmm.2019.4125

54. Packer M. Cardioprotective effects of sirtuin-1 and its downstream effectors: potential role in mediating the heart failure benefits of SGLT2 (sodiumglucose cotransporter 2) inhibitors. Circ. Heart. Fail. 2020;13(9):e007197. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007197

55. Umino H., Hasegawa K., Minakuchi H., Muraoka H., Kawaguchi T., Kanda T., Tokuyama H., Wak ino S., Itoh H. High basolateral glucose increases sodium-glucose cotransporter 2 and reduces sirtuin-1 in renal tubules through glucose transporter-2 detection. Sci. Rep. 2018;8(1):6791. doi: 10.1038/s41598-018- 25054-y

56. Swe M.T., Thongnak L., Jaikumkao K., Pongchaidecha A., Chatsudthipong V., Lungkaphin A. Dapagliflozin not only improves hepatic injury and pancreatic endoplasmic reticulum stress, but also induces hepatic gluconeogenic enzymes expression in obese rats. Clin. Sci. (Lond.). 2019;133(23):2415–2430. doi: 10.1042/CS20190863

57. Mentz R.J., Kelly J.P., von Lueder T.G., Voors A.A., Lam C.S., Cowie M.R., Kjeldsen K., Jankowska E.A., Atar D., Butler J., … O’Connor C.M. Noncardiac comorbidities in heart failure with reduced versus preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;64(21):2281–2293. doi: 10.1016/j. jacc.2014.08.036