Эффективность применения β2-агониста короткого действия для купирования острого холодового бронхоспазма у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей

Чрезмерная чувствительность респираторного тракта к физико-химическим триггерам окружающей среды может варьировать по многим причинам, уменьшая эффективность проводимой терапии больному бронхиальной астмой (БА). 
Цель исследования – изучить эффективность применения бронхолитика короткого действия у больных БА для купирования острого холодового бронхоспазма после пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ). 
Материал и методы. У 281 (161 женщина, 120 мужчин, р > 0,05) больного БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) оценивали изменение проходимости дыхательных путей (ОФВ1), жизненную емкость легких (ЖЕЛ) и эффективность применения короткодействующих β2-агонистов (КДБА) после 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным (–20 ºС) воздухом. 
Результаты. По клиническим данным больные имели персистирующую БА, средний возраст 35 (26; 44) лет (медиана (нижний квартиль; верхний квартиль)), 49 % пациентов курили, АСТ 16 (12; 20) баллов (количественная оценка симптомов БА по вопроснику Asthma Control Test), ОФВ1 90,0 ± 1,0 % должного, ОФВ1/ЖЕЛ 71,4 ± 0,6 %, прирост ОФВ1 (∆ОФВ1β) после ингаляции КДБА составил 11,1 (5,1; 20,5) %. Изменение ОФВ1 на пробу ИГХВ варьировало в пределах –16 (–22,0; –12,0) %. Применение КДБА после пробы ИГХВ показало разную эффективность препарата у больных при купировании приступа холодового бронхоспазма. Значение ∆ОФВ1β после ИГХВ составило 21,1 (11,6; 33,3) % с размахом от –48,6 до 108,2 %. В общей группе прослеживалась прямая связь между уровнем контроля астмы в баллах АСТ и исходной величиной ОФВ1 (коэффициент корреляции Спирмена Rs = 0,17; р = 0,007), средней объемной скоростью при выдохе от 25 до 75 % ФЖЕЛ (СОС25-75) (Rs = 0,18; р = 0,008), ∆ОФВ1β (Rs = –0,17; р = 0,0104), а также выраженностью реакции бронхов на пробу ИГХВ (Rs = 0,15; р = 0,014). Последняя, в свою очередь, коррелировала с ∆ОФВ1β после ИГХВ (Rs = –0,28; р < 0,0001). 
Заключение. Существует дифференцированный ответ дыхательных путей на КДБА после острой холодовой бронхопровокации. Полученные результаты могут служить важным инструментом фенотипирования больных БА с ХГДП с целью эффективной медикаментозной коррекции холодового бронхоспазма. 

1. Geier E.T., Theilmann R.J., Prisk G.K., Sá R.C. Regional airflow obstruction after bronchoconstriction and subsequent bronchodilation in subjects without pulmonary disease. J. Appl. Physiol. 2019;127(1):31–39. doi: 10.1152/japplphysiol.00912.2018

2. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.

3. Anderson S.D. Indirect challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010;138(2):25–30. doi: 10.1378/chest.10-0116

4. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O., Burgos F., Casaburi R., Coates A., van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Hankinson J., … Wanger J. Interpretative strategies for lung function tests. Eur. Respir. J. 2005;26(5):948–968. doi: 10.1183/09031936.05.00035205

5. Sylvester K.P., Clayton N., Cliff I., Hepple M., Kendrick A., Kirkby J., Miller M., Moore A., Rafferty G.F., O’Reilly L., … Butterfield K. ARTP statement on pulmonary function testing 2020. BMJ Open Respir. Res. 2020;7(1):e000575. doi: 10.1136/bmjresp-2020-000575

6. Sterk P.J., Fabbri L.M., Quanjer Ph.H., Cockcroft D.W., O´Byrne P.M., Anderson S.D., Juniper E.F., Malo J.L. Airway responsiveness : standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults. Eur. Respir J. 1993;6(16):53–83.

7. Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 с.

8. Johannessen A., Lehmann S., Omenaas E.R., Eide G.E., Bakke P.S., Gulsvik A. Post-bronchodilator spirometry reference values in adults and implications for disease management. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006;173(12):1316–1325. doi: 10.1164/rccm.200601-023OC

9. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г., Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2016. 240 с.

10. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Ульянычев Н.В. Профиль воспаления бронхов и особенности течения легкой бронхиальной астмы. Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2018;(70):8–14. doi: 10.12737/article_5c1261aedeeb84.53569846

11. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю., Перельман Ю.М. Возможности достижения контроля бронхиальной астмы при базисной терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом: открытое наблюдательное проспективное исследование. Фарматека. 2020;27(10):80–87. doi: 10.18565/pharmateca.2020.10.80-87

12. Ильин А.В., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Леншин А.В. Взаимосвязь проходимости и реактивности мелких бронхов с гиперинфляцией легких у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей. Дальневост. мед. ж. 2014;(3):18–22.

13. Kotaru C., Coreno A., Skowronski M., Muswick G., Gilkeson R.C., McFadden E.R. Jr. Morphometric changes after thermal and methacholine bronchoprovocations. J. Appl. Physiol. 2005;98(3):1028–1036. doi: 10.1152/japplphysiol.01186.2003

14. Winkler T., Venegas J.G. Complex airway behavior and paradoxical responses to bronchoprovocation. J. Appl. Physiol. 2007;103(2):655–663. doi:10.1152/japplphysiol.00041.2007

15. Winkler T., Venegas J.G., Harris R.S. Mathematical modeling of ventilation defects in asthma. Drug Discovery Today: Disease Models. 2015;15:3–8. doi:10.1016/j.ddmod.2014.02.008

16. Paredi P., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Correlation of exhaled breath temperature with bronchial blood flow in asthma. Respir. Res. 2005;6(1):15. doi: 10.1186/1465-9921-6-15

17. Zimmerman M.P., Pisarri T.E. Bronchial vasodilation evoked by increased lower airway osmolarity in dogs. J. Appl. Physiol. 2000;88(2):425–432. doi: 10.1152/jappl.2000.88.2.425

18. Pisarri T.E., Giesbrecht G.G. Reflex tracheal smooth muscle contraction and bronchial vasodilation evoked by airway cooling in dogs. J. Appl. Physiol. 1997;82(5):1566–1572. doi: 10.1152/jappl.1997.82.5.1566

19. Пирогов А.Б., Наумов Д.Е., Ушакова Е.В. Роль показателей концентрации циклического аденозинмонофосфата и кортизола плазмы крови в прогнозировании вероятности развития холодовой бронхоконстрикции у больных бронхиальной астмой. Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012;(46):25–29.

20. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М. Взаимосвязь ИФН-γ, ИЛ-4, гипофизарнотиреоидной и гипофизарно-адренокортикальной систем при холодовой гиперреактивности дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой. Иммунология. 2021;42(5):480–489. doi: 10.33029.0206-4952-2021-42-5-480-489

21. Naumov D.E., Perelman J.M., Kolosov V.P., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Zhou X., Li Q. Influence of ADRB2 gene polymorphism on cold air hyperresponsiveness and asthma control depending on inhaled glucocorticoids use. Eur. Respir. J. 2012;40(56):481.

22. Naumov D.E., Perelman J.M., Maksimov V.N., Kolosov V.P., Zhou X.D., Li Q. Effect of ADRB2 polymorphism on the airway response to cold air in asthmatics. Eur. Respir. J. 2011;38(Suppl. 55):440.

23. Naumov D.E., Perelman J.M., Maksimov V.N., Kolosov V.P., Voevoda M.I., Zhou X.D., Li Q. Role of β2 adrenoreceptor gene polymorphism in the formation of cold hyperreactivity of the airways in asthmatics. Bull. Exp. Biol. Med. 2012;154(1):73–76 doi: 10.1007/s10517-012-1878-2

24. Kytikova O.Y., Novgorodtseva T.P., Antonyuk M.V., Gvozdenko T.A. The role of regulatory neuropeptides and neurotrophic factors in asthma pathophysiology. Russ. Open Med. J. Ther. 2019;8(4):402. doi: 10.15275/rusomj.2019.0402

25. de Logu F., Patacchini R., Fontana G., Geppetti P. TRP functions in the broncho-pulmonary system. Semin. Immunopathol. 2016;38(3):321–329. doi: 10.1007/s00281-016-0557-1

26. Kytikova O.Y., Novgorodtseva T.P., Denisenko Y.K., Gvozdenko T.A., Naumov D.E., Perelman J.M. Thermosensory transient receptor potential ion channels and asthma. Biomedicines. 2021;9(7):816. doi: 10.3390/biomedicines9070816

27. Plevkova J., Kollarik M., Poliacek I., Brozmanova M., Surdenikova L., Tatar M., Mori N., Canning B.J. The role of trigeminal nasal TRPM8-expressing afferent neurons in the antitussive effects of menthol. J. Appl. Physiol. 2013;115(2):268–274. doi: 10.1152/japplphysiol.01144.2012

28. Xing H., Ling J.X., Chen M., Johnson R.D., Tominaga M., Wang C.Y., Gu J. TRPM8 mechanism of autonomic nerve response to cold in respiratory airway. Mol. Pain. 2008;(4):22. doi: 10.1186/1744-8069-4-22

29. Liu H., Liu Q., Hua L., Pan J. Inhibition of transient receptor potential melastatin 8 alleviates airway inflammation and remodeling in a murine model of asthma with cold air stimulus. Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) 2018;50(5):499–506. doi: 10.1093/abbs/gmy033

30. Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Килимиченко К.Ф., Афанасьева Е.Ю., Шелудько Е.Г., Колосов В.П. Особенности экспрессии рецептора TRPM8 в респираторном тракте больных бронхиальной астмой. Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2018;(69):19–24 doi: 10.12737/article_5b96073c5711b1.83866044

31. Наумов Д.Е., Котова О.О., Гассан Д.А., Афанасьева Е.Ю., Шелудько Е.Г. Взаимосвязь экспрессии гена катионных каналов TRPM8 с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей у больных бронхиальной астмой. Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2019;(72):33–38 doi: 10.12737/article_5d09d6a0d75552.76525437

32. Brown R.H., Togias A. Measurement of intraindividual airway tone heterogeneity and its importance in asthma. J. Appl. Physiol. 2016;121(1):223–232. doi: 10.1152/japplphysiol.00545.2015

33. Svenningsen S.L., Eddy R., Capaldi D.P., Kjarsgaard M., Radford K., Parraga G., Nair P. Effect of anti-Th2 therapy on MRI ventilation heterogeneity in prednisone-dependent asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018;197:A6393.

34. Svenningsen S., Eddy R.L., Lim H., Nair P., Parraga G. Inflammatory and non-inflammatory contributions to ventilation heterogeneity in severe poorly-controlled asthmatics. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017;195:A2665.