Оценка гепатотоксических свойств производных пиримидина

Цель исследования – оценка гепатотоксических свойств новых производных пиримидина 3-[2-(1-нафтил)-2оксоэтил]-6-бромхиназолин-4(3Н)-он (VMA–13–06), 3-(2-трет-бутил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он (VMA– 13–11) и 3-(2-изопропилокси-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он (VMA–13–12). Материал и методы. Исследование проводили на крысах-самцах, которые были разделены на четыре группы: контроль, получавший внутрижелудочно дистиллированную воду, и опытные группы животных, получавших внутрижелудочно суспендированные в дистиллированной воде соединения VMA–13–06, VMA–13–11 и VMA–13–12 в дозах 1/10 от молекулярной массы (39, 24 и 24 мг/кг соответственно) в течение 60 дней. С целью оценки возможного токсического повреждения печени определяли биохимические показатели крови: активность АлАТ, АсАТ, гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание общего белка, альбумина, общего и свободного билирубина. Результаты. Статистически значимых изменений концентрации общего белка, альбумина, общего и свободного билирубина при введении VMA–13–06 и VMA–13–11 в сравнении с контрольной группой не было зарегистрировано. Соединение VMA–13–12 способствовало повышению уровня общего и свободного билирубина на 43 % (p < 0,01) и 90 % (p < 0,01), при этом увеличение концентрации общего белка и альбумина не имело статистической значимости. Анализ энзимных показателей также свидетельствует об отсутствии поражения гепатоцитов при введении VMA–13–06 и VMA–13–11: активность АлАТ, АсАТ, ГГТ и ЩФ практически не изменялась. Введение VMA–13–12 привело к увеличению активности ферментов в сравнении с контрольными значениями: АлАТ – на 59 % (p < 0,01), АсАТ – на 28 % (p < 0,05), ГГТ – на 46 % (p < 0,01), ЩФ – на 31 % (p < 0,05). Заключение. Установлено отсутствие у пиримидиновых производных 3-[2-(1-нафтил)-2-оксоэтил]-6бромхиназолин-4(3Н)-он и 3-(2-трет-бутил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он гепатотоксических свойств. Соединение 3-(2-изопропилокси-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он обладает гепатотоксичностью, способствуя снижению белоксинтезирующей и детоксицирующей функции печени.

1. Jackson N., Czaplewski L., Piddock L.J.V. Discovery and development of new antibacterial drugs: learning from experience? J. Antimicrob. Chemother. 2018;73(6):1452–1459. doi: 10.1093/jac/dky019

2. Bhusnure O.G., Shinde M.C., Vijayendra S.S., Gholve S.B., Giram P.S., Birajdar M.J. Phytopharmaceuticals: An emerging platform for innovation and development of new drugs from botanicals. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2019;9(3-s):1046– 1057. doi: 10.22270/jddt.v9i3-s.2940

3. Jean S.S., Gould I.M., Lee W.S., Hsueh P.R., International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC). New drugs for multidrug-resistant Gram-negative organisms: time for stewardship. Drugs. 2019;79(7):705–714. doi: 10.1007/s40265-019-01112-1

4. Rani J., Kumar S., Saini M., Mundlia J., Verma P.K. Biological potential of pyrimidine derivatives in a new era. Res. Chem. Intermed. 2016;42(9):6777– 6804. doi: 10.1007/s11164-016-2525-8

5. Цибизова А.А., Ясенявская А.Л., Озеров А.А., Тюренков И.Н., Башкина О.А., Самотруева М.А. Скрининговые исследования противомикробной активности пиримидинового производного. Сиб. науч. мед. ж. 2021;41(6):56–60. doi: 10.18699/SSMJ20210606

6. Самотруева М.А., Озеров А.А., Старикова А.А., Габитова Н.М., Мережкина Д.В., Цибизова А.А., Тюренков И.Н. Изучение антимикробной активности новых хиназолин-4(3н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Фармация и фармакол. 2021;9(4):318– 329. doi: 10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329

7. Sahu M., Siddiqui N. A review on biological importance of pyrimidines in the new era. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2016;8(5):8–21.

8. Patil S.B. Biological and medicinal significance of pyrimidines: A review. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2018;9(1):44–52.

9. Tiwari S.V., Nikalje A.P., Lokwani D.K., Sarkate A.P., Jamir K. Synthesis, biological evaluation, molecular docking study and acute oral toxicity study of coupled imidazole-pyrimidine derivatives. Letters in Drug Design and Discovery. 2018;15(5):475–487. doi: 10.2174/1570180814666170704101817

10. Мышкин В.А., Репина Э.Ф., Хуснутдинова Н.Ю., Тимашева Г.В., Смолянкин Д.А., Байгильдин С.С., Каримов Д.О. Антитоксическая активность пиримидинов (структура – активность). Мед. труда и экол. человека. 2018;(4):117–123.

11. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., Гимадиева А.Р. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор. Науч. обозрение. Мед. н. 2016;(3):88–98.

12. Кудояров Э.Р., Каримов Д.Д., Кутлина Т.Г., Каримов Д.О., Мухаммадиева Г.Ф., Хуснутдинова Н.Ю., Данилко К.В., Гимадиева А.Р., Бакиров А.Б. Изучение гепатопротекторной активности производных пиримидина in vitro. Токсикол. вестн. 2019;(4);38–42. doi: 10.36946/0869-7922-2019-4-38-42

13. Галлямова Ю.А., Асоскова А.В. Метотрексат в дерматологии: от теории к практике. Лечащий врач. 2021;(5):46–51. doi: 10.51793/ OS.2021.11.97.010