Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов как предикторы обострения при воспалительных заболеваниях кишечника

Цель работы – у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), обследованных в динамике, изучить электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов в качестве возможных предикторов обострения заболевания. Материал и методы. Выполнены обследования 23 пациентов с ВЗК (возраст 37,9 ± 4,3 года): первое – в стадию обострения, второе, через 6–12 месяцев, – в стадию ремиссии. Дополнительно обследовано 36 пациентов с ВЗК в стадии ремиссии для оценки предиктивных возможностей параметров эритроцитов с последующим мониторингом их состояния в течение 6–12 месяцев. Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов исследованы методом диэлектрофореза. Статистическая обработка проведена с использованием системы методов машинного обучения – Random Forest, MATLAB (R2019a, MathWorks). Результаты и их обсуждение. Выявлены параметры эритроцитов, являющиеся предикторами обострения ВЗК: увеличение доли деформированных клеток (p = 0,0001), измененный характер поверхности эритроцитов (p = 0,011), повышенная электропроводность мембран (p = 0,0019), сниженные дипольный момент (p = 0,0015) и скорость поступательного движения эритроцитов к электродам (p = 0,005) (парный и непарный методы Volcano plot), сниженные амплитуда деформации на частоте 5×10⁵ Гц (p = 0,009) и емкость мембран эритроцитов (p = 0,029) (непарный метод Volcano plot). Значимыми оказались показатели, связанные с изменением заряда эритроцитов, структурой их мембран и уровнем энергетического обмена. Установлена высокая диагностическая точность как предикторов следующих показателей: доля деформированных клеток (AUC 0,939), обобщенный показатель вязкости (AUC 0,932). Кластерный анализ значений параметров эритроцитов – предикторов обострения – позволил провести стратификацию риска развития обострения: при максимально измененной величине – развитие обострения через 2,5–4,5 месяца, при промежуточном уровне – через 4–6 месяцев, при минимальных изменениях – через 8–12 месяцев (предсказательная точность – 92 %). Заключение. Выявленные электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов следует рассматривать как перспективные предикторы развития обострения у пациентов с ВЗК.

1. Головенко О.В., Хомерики С.Г., Иванова Е.В., Федоров Е.Д., Головенко А.О. Воспалительные заболевания кишечника. Клинические, эндоскопические, морфологические аспекты диагностики. Принципы современной терапии. М.: Прима Принт, 2017. 180 с.

2. Boirivant M., Leoni M., Tariciotti D., Fais S., Squarcia O., Pallone F. The clinical significance of serum C reactive protein levels in Crohn’s disease. Results of a prospective longitudinal study. J. Clin. Gastroenterol. 1988; 10: 401–405. doi: 10.1097/00004836-198808000-00011

3. Gisbert J.P., Bermejo F., Perez-Calle J.L., Taxonera C., Vera I., McNicholl A.G., Algaba A., Lopez P., Lopez-Palacios N., Calvo M., Gonzalez-Lama Y., Carneros J.A., Velasco M., Mate J. Fecal calprotectin and lactoferrin for the prediction of inflammatory bowel disease relapse. Inflamm. Bowel Dis. 2009; 15: 1190–1198. doi: 10.1002/ibd.20933

4. Chen P., Zhou G., Lin J., Li L., Zeng Z., Chen M., Zhang S. Serum biomarkers for inflammatory bowel disease. Front. Med. (Lausanne). 2020; 7: 123. doi:10.3389/fmed.2020.00123

5. Joossens S., Colombel J.F., Landers C., Poulain D., Geboes K., Bossuyt X., Targan S., Rutgeerts P., Reinisch W. Anti-outer membrane of porin C and anti- I2 antibodies in indeterminate colitis. Gut. 2006; 55: 1667–1669. doi: 10.1136/gut.2005.089623

6. Long W.Y., Chen L., Zhang C.L., Nong R.-M., Lin M.-J., Zhan L.-L., Lv X.-P. Association between NOD2/CARD15 gene polymorphisms and Crohn’s disease in Chinese Zhuang patients. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (16): 4737–4744. doi: 10.3748/wjg.v20.i16.4737

7. Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., Степовая Е.А. Физиология и патофизиология эритроцита. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. 202 c.

8. Dupire J., Socol M., Viallat A. Full dynamics of a red blood cell in shear flow. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109 (51): 20808–20813. doi: 10.1073/pnas.1210236109

9. Генералов В.М., Кручинина М.В., Дурыманов А.Г., Медведев А.А., Сафатов А.С., Сергеев А.Н., Буряк Г.А., Курилович С.А., Громов А.А. Диэлектрофорез в диагностике инфекционных и неинфекционных заболеваний. Новосибирск: ЦЭРИС, 2011. 172 с.

10. Breiman L. Random Forests. Machine Learning. 2001; 45: 5–32. doi: 10.1023/A:1010933404324

11. Amre D.K., Lu S.E., Costea F., Seidman E.G. Utility of serological markers in predicting the early occurrence of complications and surgery in pediatric Crohn’s disease patients. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 645–652. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00468.x

12. Dubinsky M.C., Lin Y.C., Dutridge D., Picornell Y., Landers C.J., Farrior S., Wrobel I., Quiros A., Vasiliauskas E.A., Grill B., Israel D., Bahar R., Christie D., Wahbeh G., Silber G., Dallazadeh S., Shah P., Thomas D., Kelts D., Hershberg R.M., Elson C.O., Targan S.R., Taylor K.D., Rotter J.I., Yang H., Western Regional Pediatric IBD Research Alliance. Serum immune responses predict rapid disease progression among children with Crohn’s disease: immune responses predict disease progression. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 360–367. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00456.x

13. Dubinsky M.C., Kugathasan S., Mei L., Picornell Y., Nebel J., Wrobel I., Quiros A., Silber G., Wahbeh G., Katzir L., Vasiliauskas E., Bahar R., Otley A., Mack D., Evans J., Rosh J., Hemker M.O., Leleiko N., Crandall W., Langton C., Landers C., Taylor K.D., Targan S.R., Rotter J.I., Markowitz J., Hyams J. Increased immune reactivity predicts aggressive complicating Crohn’s disease in children. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice. J. Am. Gastroenterol. Assoc. 2008; 6: 1105–1111. doi: 10.1016/j.cgh.2008.04.032

14. Costa F., Mumolo M.G., Ceccarelli L., Bellini M., Romano M.R., Sterpi C., Ricchiuti A., Marchi S., Bottai M. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn’s disease. Gut. 2005; 54: 364–368. doi: 10.1136/gut.2004.043406

15. Tibble J.A., Sigthorsson G., Bridger S., Fagerhol M.K., Bjarnason I. Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relapse in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2000; 119: 15–22. doi: 10.1053/gast.2000.8523

16. Labaere D., Smismans A., Van Olmen A., Christiaens P., D’Haens G., Moons V., Cuyle P.-J., Frans J., Bossuyt P. Comparison of six different calprotectin assays for the assessment of inflammatory bowel disease. United Eur. Gastroenterol J. 2014; 2: 30–37. doi: 10.1177/2050640613518201

17. Calafat M., Cabre E., Manosa M., Lobatón T., Marín L., Domènech E. High within-day variability of fecal calprotectin levels in patients with active ulcerative colitis: what is the best timing for stool sampling? Inflamm. Bowel Dis. 2015; 21: 1072–1076. doi: 10.1097/MIB.0000000000000349

18. D’Inca R., Dal Pont E., di Leo V., Benazzato L., Martinato M., Lamboglia F., Oliva L., Sturniolo G.C. Can calprotectin predict relapse risk in inflammatory bowel disease? Am. J. Gastroenterol. 2008; 103: 2007–2014. doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.01870.x

19. Sipponen T., Kolho K.L. Faecal calprotectin in children with clinically quiescent inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastroenterol. 2010; 45: 872–877. doi: 10.3109/00365521003782389

20. Walkiewicz D., Werlin S.L., Fish D., Scanlon M., Hanaway P., Kugathasan S. Fecal calprotectin is useful in predicting disease relapse in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2008; 14: 669–673. doi: 10.1002/ibd.20376

21. Consigny Y., Modigliani R., Colombel J.F., Dupas J.L., Lemann M., Mary J.Y., Groupe d’Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires Diges-tives (GETAID). A simple biological score for predicting low risk of short-term relapse in Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2006; 12: 551–557. doi: 10.1097/01.ibd.0000225334.60990.5b

22. Brignola C., Campieri M., Bazzocchi G., Farruggia P., Tragnone A., Lanfranchi G.A. A laboratory index for predicting relapse in asymptomatic patients with Crohn’s disease. Gastroenterology. 1986; 91: 1490–1494. doi: 10.1016/0016-5085(86)90206-4

23. Bitton A., Peppercorn M.A., Antonioli D.A., Niles J.L., Shah S., Bousvaros A., Ransil B., Wild G., Cohen A., Edwardes M.D., Stevens A.C. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2001; 120 (1): 13–20. doi: 10.1053/gast.2001.20912

24. Клинические рекомендации «Язвенный колит» (утв. Минздравом России). Режим доступа: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-iazvennyi-kolit-utv-minzdravom-rossii/

25. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона у взрослых (Проект). Колопроктология. 2020; 19 (2): 8–38. doi: 10.33878/2073–7556–2020–19–2–8–38

26. Katsaros M., Paschos P., Giouleme O. Red cell distribution width as a marker of activity in inflammatory bowel disease: a narrative review. Ann. Gastroenterol. 2020; 33 (4): 348–354. doi: 10.20524/aog.2020.0486

27. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. М.; СПб.: БИНОМ–Невский диалог, 2000. 448 с.

28. Scoville E.A., Allaman M.M., Adams D.W., Motley A.K., Peyton S.C., Ferguson S.L., Horst S.N., Williams C.S., Beaulieu D.B., Schwartz D.A., Wilson K.T., Coburn L.A. Serum polyunsaturated fatty acids correlate with serum cytokines and clinical disease activity in Crohn’s disease. Sci. Rep. 2019; 9 (1): 2882. doi: 10.1038/s41598-019-39232-z

29. Wiese D.M., Horst S.N., Brown C.T., Allaman M.M., Hodges M.E., Slaughter J.C., Druce J.P., Beaulieu D.B., Schwartz D.A., Wilson K.T., Coburn L.A. Serum fatty acids are correlated with inflammatory cytokines in ulcerative colitis. PLoS ONE. 2016; 11 (5): e0156387. doi: 10.1371/journal.pone.0156387

30. Gatto C., Milanick M. Red blood cell Na pump: Insights from species differences. Blood Cells. Mol. Dis. 2009; 42 (3): 192–200. doi: 10.1016/j.bcmd.2009.01.011

31. Зинчук В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты. Успехи физиол. наук. 2001; 30 (3): 66–76.

32. Михайленко Е.Г., Василенко Л.В. Прогнозирование вероятности развития гестозов. Акушерство и гинекол. 1991; 6: 10–13.

33. Uyarel H., Ergelen M., Cicek G., Kaya M.G., Ayhan E., Turkkan C., Yıldırım E., Kırbas V., Onturk E.T., Erer H.B., Yesilcimen K., Gibson C.M. Red cell distribution width as a novel prognostic marker in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction. Coron. Artery Dis. 2011; 22 (3): 138–144. doi: 10.1097/MCA.0b013e328342c77b

34. von Schacky C. Omega-3 Index and sudden cardiac death. Nutrients. 2010; 2 (3): 375–388. doi: 10.3390/nu2030375

35. Salisbury A.C., Amin A.P., Harris W.S., Chan P.S., Gosch K.L., Rich M.W., O’Keefe J.H.Jr, Spertus J.A. Predictors of omega-3 index in patients with acute myocardial infarction. Mayo Clinic. Proc. 2011; 86 (7): 626–632. doi: 10.4065/mcp.2011.0005

36. Harris W.S., Kennedy K.F., O’Keefe J.H.Jr, Spertus J.A. Red blood cell fatty acid levels improve GRACE score prediction of 2-yr mortality in patients with myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 2013; 168 (1): 53–59. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.09.076

37. Groen K., Maltby V.E., Scott R.J., Tajouri L., Lechner-Scott J. Erythrocyte microRNAs show biomarker potential and implicate multiple sclerosis susceptibility genes. Clin. Transl. Med. 2020; 10 (1): 74–90. doi: 10.1002/ctm2.22

38. Pedrazzani C., Tripepi M., Turri G., Fernandes E., Scotton G., Conci S., Campagnaro T., Ruzzenente A., Guglielmi A. Prognostic value of red cell distribution width (RDW) in colorectal cancer. Results from a single-center cohort on 591 patients. Sci. Rep. 2020; 10 (1): 1072. doi: 10.1038/s41598-020-57721-4