Роль мутаций гена филаггрина, ведущих к снижению количества белка, в развитии атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей

Атопические заболевания остаются одними из наиболее распространенных патологий детского возраста. В начале жизни возникает атопический дерматит (АтД) и лишь потом бронхиальная астма (БА). Эту этапность развития сенсибилизации и трансформации клинических проявлений называют атопическим маршем. Являются ли генетические факторы предрасположенности к АтД таковыми и для БА? На этот вопрос до сих пор нет однозначного ответа. Известно, что мутации в гене филаггрина (FLG) приводят к нарушению барьерной функции кожи. Филаггрин экспрессируется не только в коже, но и в органах дыхания: слизистой оболочке носа, легких, бронхах. Дефекты филаггрина ведут не только к нарушению кожного барьера, но и к усилению TfrZ-ответа и повышению продукции IgE, типичных для бронхиальной астмы. Поэтому мутации в гене FLG могут являться фактором риска развития не только АтД, но и БА.

Целью настоящего исследования являлось сопоставление величин ассоциации мутаций в гене FLG с АтД и БА в российской выборке.

Материал и методы. Дизайн исследования «случай - контроль». В работе использовались 265 образцов крови детей. Выявляли четыре мутации в гене филаггрина методом ПЦР в реальном времени. Ассоциацию мутаций с заболеванием оценивали по отношению шансов.

Результаты. Обнаружена выраженная ассоциация делеции четырех нуклеотидов (2282del4) с АтД, но не с БА, хотя для пациентов с атопической БА показатель ассоциации этой мутации с заболеванием был выше, чем для лиц с симптомами БА, выявленными по опроснику ISAAC. Эти результаты приводят к выводу, что для БА роль гена филаггрина значительно менее существенна, чем для АтД.

1. Кубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В. Анализ состояния заболеваемости болезнями кожи и подкожной клетчатки в Российской Федерации за период 2003-2016 гг. Вестн. дерматол. ивенерол. 2017; (6): 22-33. doi: 0.25208/0042-4609-2017-93-6-22-33

2. Ксензова Л.Д. Атопический марш. Риск развития аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом. Аллергол. и иммунол. в педиатрии. 2018; 55 (4): 25—30. doi: 10.24411/2500-1175-2018-00019

3. Paller A.S., Spergel J.M., Mina-Osorio P., Irvine A.D. The atopic march and atopic multimorbidity: Many trajectories, many pathways. J. Allergy Clin. Immunol. 2019: 143 (1): 46—55. doi: 10.1016/j.jaci.2018.11.006

4. Chan A., Terry W., Zhang H., Karmaus W., Ewart S., Holloway J.W., Roberts G., Kurukulaaratchy R., Arshad S.H. Filaggrin mutations increase allergic airway disease in childhood and adolescence through interactions with eczema and aeroallergen sensitization. Clin. Exp. Allergy. 2018; 48 (2): 147—155. doi: 10.1111/cea.13077

5. FLG Gene (Protein Coding). Available at: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FLG&k eywords=FLG#expression

6. Aw M., Penn J., Gauvreau G.M., Lima H., Seh-mi R. Atopic march: Collegium Internationale Aller-gologicum Update 2020. Int. Arch. Allergy Immunol. 2020; 181 (1): 1—10. doi: 10.1159/000502958

7. Dębińska A., Danielewicz H., Drabik-Chamerska A., Kalita D., Boznański A. Filaggrin loss-of-func-tion mutations as a predictor for atopic eczema, allergic sensitization and eczema-associated asthma in Polish children population. Adv. Clin. Exp. Med. 2017: 26 (6): 991—998. doi: 10.17219/acem/61430

8. Саликова Т.И., Максимов В.Н., Максимова Ю.В., Аллахвердян А.А., Климов В.В., Денисов А.А., Кошовкина Т.В. Мутации в гене филаггрина как предрасполагающий фактор развития атопического дерматита. Клин. дерматол. и венерол. 2010; 8 (3): 4—7.

9. Komova E.G., Shintyapina A.B., Makarova S.I., Ivanov M.K., Chekryga E.A., Kaznacheeva L.F., Vavilin V.A. Filaggrin mutations in a Western siberian population and their association with atopic dermatitis in children. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2014; 18 (12): 791—796. doi: 10.1089/gtmb.2014.0247

10. Gimalova G.F., Karunas A.S., Fedorova Y.Y., Khusnutdinova E.K. The study of filaggrin gene mutations and copy number variation in atopic dermatitis patients from Volga-Ural region of Russia. Gene. 2016; 591 (1): 85—89. doi: 10.1016/j.gene.2016.06.054

11. Максимов В.Н., Куликов И.В., Семаев С.Е., Максимова Ю.В., Простякова Е.М., Малютина С.К., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Делеция 2282del4 в гене филаггрина в популяции жителей Новосибирска и у больных вульгарным ихтиозом. Мед. генет. 2007; 6 (8): 21—24.

12. Прасолова М.А., Щепотина Е.Г., Дымшиц Г.М. Разработка высокопроизводительного флюоресцентного метода определения полиморфизмов в генах гемостаза и фолатного цикла для клинического использования. Молекул. генет., ми-кробиол. и вирусол. 2013; 1: 34—40.

13. Pividori M., Schoettler N., Nicolae D.L., Ober C., Im H.K. Shared and distinct genetic risk factors for childhoodonset and adult-onset asthma: genome-wide and transcriptome-wide studies. Lancet. Respir. Med. 2019; 7 (6): 509-522. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30055-4

14. Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (14): 1315-1327. doi: 10.1056/NEJMra1011040

15. Petersen T.H., Jee M.H., Gadsb0ll A.0., Schmidt J.D., Sloth J.J., Sonnenberg G.F., Geisler C., Thyssen J.P., Bonefeld C.M. Mice with epidermal fil-aggrin deficiency show increased immune reactivity to nickel. Contact dermatitis. 2019; 80 (3): 139-148. doi: 10.1111/cod.13153

16. Belgrave D.C., Granell R., Simpson A., Guiver J., Bishop C., Buchan I., Henderson A.J., Custovic A. Developmental profiles of eczema, wheeze, and rhinitis: two population-based birth cohort studies. PLoS Med. 2014; 11 (10): e1001748. doi: 10.1371/journal.pmed.1001748