Поиск регуляторных последовательностей ARE в генах основных регуляторов аутофагии и лизосомального биогенеза TFEB и TFE3

Главные регуляторы лизосомального биогенеза и аутофагии транскрипционные факторы TFEB и TFE3 контролируют большинство генов белков, участвующих в формировании лизосом, посредством взаимодействия с промоторами этих генов, содержащих регуляторный мотив CLEAR. Их активация строго регулируема и происходит в ответ на нарушение лизосомального гомеостаза и повреждающие воздействия на клетки. Подобные воздействия сопровождаются активацией редокс-процессов и индукцией редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE, главным назначением которой является поддержание внутреннего гомеостаза при апоптоз-индуцирующих, канцерогенных и стрессовых воздействиях. Таким образом, возникает вопрос о наличии регуляторных связей между сигнальными системами Keap1/Nrf2/ARE и TFEB(TFE3)/CLEAR. Для поиска последовательности ARE в генах TFEB и TFE3 была сформирована позиционная матрица на основании описанных в литературе 57 функциональных последовательностей ARE. ARE-подобные последовательности были маркированы в геномном браузере UCSC для анализа эволюционной консервативности, солокализации с различными функциональными модификациями ДНК и хроматина, а также с другими регуляторными элементами. В гене TFEB человека обнаружено 15 ARE-подобных мотивов. Из них последовательность, расположенная в первом интроне, является консервативной среди позвоночных животных. В гене Tfeb мыши также обнаружено 15 ARE-подобных мотивов, один из которых является консервативным, но располагается в экзоне на кодирующей стороне. Гены транскрипционного фактора TFE3 человека и мыши содержат меньше ARE-подобных последовательностей, среди них обращает на себя внимание консервативная среди позвоночных последовательность, расположенная во втором интроне. На основании данных ChIP-seq базы ENCODE проанализирован гистоновый ландшафт в соответствующих областях генома и установлено, что, вероятно, эволюционно консервативный регуляторный элемент ARE, расположенный в энхансерной области гена TFE3, играет функциональную роль.

система Keap1/Nrf2/ARE, лизосомальный биогенез, аутофагия

1. Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Лабиринты регуляции Nrf2 // Биохимия. 2017. 82. (5). 757-767.

2. Bellezza I., Giambanco I., Minelli A., Donato R. Nrf2-Keap1 signaling in oxidative and reductive stress // Biochim. Biophys. Acta. 2018. 1865. (5). 721-733.

3. Cheng Q., Kalabus J.L., Zhang J., Blanco J.G. A conserved antioxidant response element (ARE) in the promoter of human carbonyl reductase 3 (CBR3) mediates induction by the master redox switch Nrf2 // Biochem. Pharmacol. 2012. 83. (1). 139-148.

4. Defrance M., Janky R., Sand O., van Helden J. Using RSAT oligo-analysis and dyad-analysis tools to discover regulatory signals in nucleic sequences // Nat. Protoc. 2008. 3. (10). 1589-1603.

5. Dikic I. Proteasomal and autophagic degradation systems // Annu. Rev. Biochem. 2017. 86. 193-224.

6. Hayes J.D., Dinkova-Kostova A.T. The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism // Trends Biochem. Sci. 2014. 39. (4). 199-218.

7. Holmstrom K.M., Kostov R.V., Dinkova-Kostova A.T. The multifaceted role of Nrf2 in mitochondrial function // Curr. Opin. Toxicol. 2016. 1. 80-91.

8. Liu W.J., Ye L., Huang W.F., Guo L.J., Xu Z.G., Wu H.L., Yang C., Liu H.F. p62 links the autophagy pathway and the ubiqutin-proteasome system upon ubiquitinated protein degradation // Cell. Mol. Biol. Lett. 2016. 21. 29.

9. Lowdon R.F., Jang H.S., Wang T. Evolution of epigenetic regulation in vertebrate genomes // Trends Genet. 2016. 32. (5). 269-283.

10. Nerland D.E. The antioxidant/electrophile response element motif // Drug Metab. Rev. 2007. 39. (1). 235-248.

11. Pearson R.G. Reasons to conserve vature // Trends Ecol. Evol. 2016. 31. (5). 366-371.

12. Pennacchio L.A., Bickmore W., Dean A., Nobrega M.A., Bejerano G. Enhancers: five essential questions // Nat. Rev. Genet. 2013. 14. (4). 288-295.

13. Sand O., Thomas-Chollier M., Vervisch E., van Helden J. Analyzing multiple data sets by interconnecting RSAT programs via SOAP Web services: an example with ChIP-chip data // Nat. Protoc. 2008. 3. (10). 1604-1615.

14. Vomund S., Schafer A., Parnham M.J., Brune B., von Knethen A. Nrf2, the master regulator of anti-oxidative responses // Int. J. Mol. Sci. 2017. 18. (12).

15. Wang J., Zhuang J., Iyer S., Lin X.Y., Greven M.C., Kim B.H., Moore J., Pierce B.G., Dong X., Virgil D., Birney E., Hung J.H., Weng Z. Factorbook.org: a Wiki-based database for transcription factor-binding data generated by the ENCODE consortium // Nucleic Acids Res. 2013. 41. (Database issue). D171-D176.

16. Wang X., Tomso D.J., Chorley B.N., Cho H.Y., Cheung V.G., Kleeberger S.R., Bell D.A. Identification of polymorphic antioxidant response elements in the human genome // Hum. Mol. Genet. 2007. 16. (10). 1188-1200.