Распространенность вариантов генов врожденного иммунитета rs5743708, rs3853839 и rs8177374 у пациентов, госпитализировавшихся в 2021 году с диагнозом COVID-19

Генотип хозяина является одним из ключевых факторов, определяющих вероятность заражения, тяжесть течения и исход новой коронавирусной инфекции у человека. Целью данной работы была оценка частот распространенных вариантов генов врожденного иммунитета rs5743708 (TLR2), rs3853839 (TLR7) и rs8177374 (TIRAP) у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Материал и методы. Выполнено генотипирование с помощью ПЦР в режиме реального времени 1000 образцов ДНК пациентов, находившихся на стационарном лечении с COVID-19 в 2021 г. Результаты и их обсуждение. Частоты аллелей rs5743708, rs3853839 и rs8177374 у обследованных не отличались от популяционных, не выявлено их ассоциации с вероятностью перевода в палату интенсивной терапии и летальным исходом. У госпитализированных женщин обнаружена ассоциация аллеля T rs8177374 гена TIRAP с сахарным диабетом 2 типа (χ² = 5,763; р = 0,020), а также аллеля G rs3853839 гена TLR7 с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью (χ² = 4,094; р = 0,048 и χ² = 5,573; р = 0,022 соответственно). Возможно, описанная в некоторых исследованиях ассоциация аллеля G rs3853839 с тяжестью течения COVID-19 определяется взаимодействием генотипа по этому варианту с фенотипом хронических сердечно-сосудистых заболеваний.

1. COVID-19 Host Genetics Initiative. A second update on mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature. 2023;621(7977):E7–E26. doi: 10.1038/s41586-023-06355-3

2. Cao H., Baranova A., Wei X., Wang C., Zhang F. Bidirectional causal associations between type 2 diabetes and COVID-19. J. Med. Virol. 2023; 95(1):e28100. doi: 10.1002/jmv.28100

3. Bragina A.E., Tarzimanova A.I., Rodionova Y.N., Ogibenina E.S., Suvorov A.Y., Druzhinina N.A., Vasilyeva L.V., Ishina T.I., Medvedev I.D., Borlakova M.S., Komelkova A.R., Gushchina D.V., Khachaturov A.A., Podzolkov V.I. Renin-angiotensin system genes polymorphisms in patients with COVID-19 and its relation to severe cases of SARS-CoV-2 Infection. J. Clin. Med. Res. 2024;16(7-8):355–362. doi: 10.14740/jocmr5223

4. Garg E., Arguello-Pascualli P., Vishnyakova O., Halevy A.R., Yoo S., Brooks J.D., Bull S.B., Gagnon F., Greenwood C.M.T., Hung R.J., Lawless J.F., Lerner-Ellis J., Dennis J.K., Abraham R.J.S., Garant J.M., Thiruvahindrapuram B., Jones S.J.M., Initiative C.G.H., Strug L.J., Paterson A.D., Sun L., Elliott L.T. Canadian COVID-19 host genetics cohort replicates known severity associations. PLoS Genet. 2024;20(3):e1011192. doi: 10.1371/journal.pgen.1011192

5. Kovalenko E., Shaheen L., Vergasova E., Kamelin A., Rubinova V., Kharitonov D., Kim A., Plotnikov N., Elmuratov A., Borovkova N., Storozheva M., Solonin S., Gilyazova I., Mironov P., Khusnutdinova E., Petrikov S., Ilinskaya A., Ilinsky V., Rakitko A. GWAS and polygenic risk score of severe COVID-19 in Eastern Europe. Front. Med. (Lausanne). 2024;11:1409714. doi: 10.3389/fmed.2024.1409714.

6. Loktionov A., Kobzeva K., Dorofeeva A., Sergeeva V., Bushueva O. GWAS-identified loci are associated with obesity and type 2 diabetes mellitus in patients with severe COVID-19. Front. Biosci. (Schol. Ed.). 2024;16(3):14. doi: 10.31083/j.fbs1603014

7. Minnai F., Biscarini F., Esposito M., Dragani T.A., Bujanda L., Rahmouni S., Alarcón-Riquelme M.E., Bernardo D., Carnero-Montoro E., Buti M., Zeberg H., Asselta R., Romero-Gomez M., Study G.-C.M., Fernandez-Cadenas I., Fallerini C., Zguro K., Croci S., Baldassarri M., Bruttini M., Furini S., Renieri A., Colombo F. A genome-wide association study for survival from a multi-centre European study identified variants associated with COVID-19 risk of death. Sci. Rep. 2024;14(1):3000. doi: 10.1038/s41598-024-53310-x

8. Nakanishi T., Pigazzini S., Degenhardt F., Cordioli M., Butler-Laporte G., Maya-Miles D., Bujanda L., Bouysran Y., Niemi M.E., Palom A., Ellinghaus D., Khan A., Martinez-Bueno M., Rolker S., Amitrano S., Roade Tato L., Fava F., FinnGen, Initiative C.H.G., Spinner C.D., Prati D., Bernardo D., Garcia F., Darcis G., Fernandez-Cadenas I., Holter J.C., Banales J.M., Frithiof R., Kiryluk K., Duga S., Asselta R., Pereira A.C., Romero-Gomez M., Nafria-Jimenez B., Hov J.R., Migeotte I., Renieri A., Planas A.M., Ludwig K.U., Buti M., Rahmouni S., Alarcón-Riquelme M.E., Schulte E.C., Franke A., Karlsen T.H., Valenti L., Zeberg H., Richards J.B., Ganna A. Age-dependent impact of the major common genetic risk factor for COVID-19 on severity and mortality. J. Clin. Invest. 2021;131(23):e152386. doi: 10.1172/JCI152386

9. Skerenova M., Cibulka M., Dankova Z., Holubekova V., Kolkova Z., Lucansky V., Dvorska D., Kapinova A., Krivosova M., Petras M., Baranovicova E., Baranova I., Novakova E., Liptak P., Banovcin P., Bobcakova A., Rosolanka R., Janickova M., Stanclova A., Gaspar L., Caprnda M., Prosecky R., Labudova M., Gabbasov Z., Rodrigo L., Kruzliak P., Lasabova Z., Matakova T., Halasova E. Host genetic variants associated with COVID-19 reconsidered in a Slovak cohort. Adv. Med. Sci. 2024;69(1):198–207. doi: 10.1016/j.advms.2024.03.007

10. Mantovani S., Oliviero B., Varchetta S., Renieri A., Mondelli M.U. TLRs: Innate immune sentries against SARS-CoV-2 infection. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(9):8065. doi: 10.3390/ijms24098065

11. Mabrey F.L., Morrell E.D., Wurfel M.M. TLRs in COVID-19: How they drive immunopathology and the rationale for modulation. Innate Immun. 2021;27(78):503–513. doi: 10.1177/17534259211051364

12. Campos-Bayardo T.I., Román-Rojas D., García-Sánchez A., Cardona-Muñoz E.G., Sánchez-Lozano D.I., Totsuka-Sutto S., Gómez-Hermosillo L.F., Casillas-Moreno J., Andrade-Sierra J., Pazarín-Villaseñor L., Campos-Perez W., Martinez-Lopez E., Miranda-Díaz A.G. The role of TLRs in obesity and its related metabolic disorders. Int. J. Mol. Sci. 2025;26(5):2229. doi: 10.3390/ijms26052229

13. Khan S., Shafiei M.S., Longoria C., Schoggins J.W., Savani R.C., Zaki H. SARS-CoV-2 spike protein induces inflammation via TLR2-dependent activation of theNF-κB pathway. Elife. 2021;10:e68563. doi: 10.7554/eLife.68563

14. Zheng M., Karki R., Williams E.P., Yang D., Fitzpatrick E., Vogel P., Jonsson C.B., Kanneganti T.D. TLR2 senses the SARS-CoV-2 envelope protein to produce inflammatory cytokines. Nat. Immunol. 2021;22(7):829–838. doi: 10.1038/s41590021-00937-x

15. Ben-Ali M., Corre B., Manry J., Barreiro L.B., Quach H., Boniotto M., Pellegrini S., Quintana-Murci L. Functional characterization of naturally occurring genetic variants in the human TLR1-2-6 gene family. Hum. Mutat. 2011;32(6):643–652. doi: 10.1002/humu.21486

16. Chen R., Wang X., Li Z., Dai Y., Du W., Wu L. Human Toll-like receptor 2 genetic polymorphisms with tuberculosis susceptibility: A systematic review and meta-analysis. Cytokine. 2023;172:156405. doi: 10.1016/j.cyto.2023.156405

17. Mikhailova S.V., Shcherbakova L.V., Logvinenko N.I., Logvinenko I.I., Voevoda M.I. Polymorphism of genes associated with infectious lung diseases in Northern Asian populations and in patients with community-acquired pneumonia. Vavilovskii Zhurnal Genet. Selektsii. 2021;25(3):301–309. doi: 10.18699/VJ21.51-o

18. Teräsjärvi J., Kainulainen L., Peltola V., Mertsola J., Hakanen A., He Q. Genetic polymorphisms of TLR1, TLR2, TLR3 and TLR4 in patients with recurrent or severe infections. Int. J. Immunogenet. 2024;51(4):242–251. doi: 10.1111/iji.12676

19. Bakaros E., Voulgaridi I., Paliatsa V., Gatselis N., Germanidis G., Asvestopoulou E., Alexiou S., Botsfari E., Lygoura V., Tsachouridou O., Mimtsoudis I., Tseroni M., Sarrou S., Mouchtouri V.A., Dadouli K., Kalala F., Metallidis S., Dalekos G., Hadjichristodoulou C., Speletas M. Innate immune gene polymorphisms and COVID-19 prognosis. Viruses. 2023;15(9):1784. doi: 10.3390/v15091784

20. Alhabibi A.M., Hassan A.S., Abd Elbaky N.M., Eid H.A., Khalifa M.A.A.A., Wahab M.A., Althoqapy A.A., Abdou A.E., Zakaria D.M., Nassef E.M., Kasim S.A., Saleh O.I., Elsheikh A.A., Lotfy M., Sayed A. Impact of Toll-Like Receptor 2 and 9 Gene Polymorphisms on COVID-19: Susceptibility, Severity, and Thrombosis. J. Inflamm. Res. 2023;16:665–675. doi: 10.2147/JIR.S394927

21. Belhaouane I., Hoffmann E., Chamaillard M., Brodin P., Machelart A. Paradoxical roles of the MAL/Tirap adaptor in pathologies. Front. Immunol. 2020;11:569127. doi: 10.3389/fimmu.2020.569127

22. Lannoy V., Côté-Biron A., Asselin C., Rivard N. TIRAP, TRAM, and Toll-like receptors: The untold story. Mediators Inflamm. 2023;2023:2899271. doi: 10.1155/2023/2899271

23. Traets M.J.M., Nijhuis R.H.T., Morré S.A., Ouburg S., Remijn J.A., Blok B.A., de Laat B., Jong E., Herder G.J.M., Fiolet A.T.L., Verweij S.P. Association of geneticvariations in ACE2, TIRAP and factor X with outcomes in COVID-19. PLoS ONE. 2022;17(1):e0260897. doi: 10.1371/journal.pone.0260897

24. Antolí A., Vargas-Parra G., Sierra-Fortuny A., Gomez-Vazquez J.L., Rofes P., Munté E., Viana-Errasti J., Marín-Montes R., López-Doriga A., Feliubadaló L., Del Valle J., Perez-Gonzalez A., Poveda E., Solanich X., Lázaro C. From Rare to Common: Genetic Insights into TLR7 Variants in a Multicentric Spanish Study on COVID-19 Severity. J. Clin. Immunol. 2025;45(1):100. doi: 10.1007/s10875-025-01892-0

25. Deng Y., Zhao J., Sakurai D., Kaufman K.M., Edberg J.C., Kimberly R.P., Kamen D.L., Gilkeson G.S., Jacob C.O., Scofield R.H., Langefeld C.D., Kelly J.A., Ramsey-Goldman R., Petri M.A., Reveille J.D., Vila L.M., Alarcon G.S., Vyse T.J., Pons-Estel B.A., Argentine Collaborative G., Freedman B.I., Gaffney P.M., Sivils K.M., James J.A., Gregersen P.K., Anaya J.M., Niewold T.B., Merrill J.T., Criswell L.A., Stevens A.M., Boackle S.A., Cantor R.M., Chen W., Grossman J.M., Hahn B.H., Harley J.B., Alarcomicronn-Riquelme M.E., Biolupus, networks G., Brown E.E., Tsao B.P. MicroRNA-3148 modulates allelic expression of toll-like receptor 7 variant associated with systemic lupus erythematosus. PLoS Genet. 2013;9(2):e1003336. doi: 10.1371/journal.pgen.1003336

26. El-Hefnawy S.M., Eid H.A., Mostafa R.G., Soliman S.S., Omar T.A., Azmy R.M. COVID-19 susceptibility, severity, clinical outcome and Toll-like receptor (7) mRNA expression driven by TLR7 gene polymorphism (rs3853839) in middle-aged individuals without previous comorbidities. Gene Rep. 2022;27:101612. doi: 10.1016/j.genrep.2022.101612

27. Delgado-Wicke P., Fernández de Córdoba-Oñate S., Roy-Vallejo E., Alegría-Carrasco E., Rodríguez-Serrano D.A., Lamana A., Montes N., Nicolao-Gómez A., Carracedo-Rodríguez R., Marcos-Jimenez A., Diaz-Fernandez P., Galvan-Roman J.M., Rabes-Rodriguez L., Sanz-Alba M., Alvarez-Rodriguez J., Villa-Marti A., Rodriguez-Franco C., Villapalos-Garcia G., Zubiaur P., Abad-Santos F., de Los Santos I., Gomariz R.P., Garcia-Vicuna R., Munoz-Calleja C., Gonzalez-Alvaro I., Fernandez-Ruiz E., Group P.-C. Genetic variants regulating the immune response improve the prediction of COVID-19 severity provided by clinical variables. Sci. Rep. 2024;14(1):20728. doi: 10.1038/s41598-024-71476-2

28. Martínez-Gómez L.E., Martinez-Armenta C., Medina-Luna D., Ordoñez-Sánchez M.L., Tusie-Luna T., Ortega-Peña S., Herrera-López B., Suarez-Ahedo C., Jimenez-Gutierrez G.E., Hidalgo-Bravo A., Vazquez-Cardenas P., Vidal-Vazquez R.P., Ramirez-Hinojosa J.P., Martinez Matsumoto P.M., Vargas-Alarcon G., Posadas-Sanchez R., Fragoso J.M., Martinez-Ruiz F.J., Zayago-Angeles D.M., Mata-Miranda M.M., Vazquez-Zapien G.J., Martinez-Cuazitl A., Andrade-Alvarado J., Granados J., Ramos-Tavera L., Camacho-Rea M.D.C., Segura-Kato Y., Rodriguez-Perez J.M., Coronado-Zarco R., Franco-Cendejas R., Lopez-Jacome L.E., Magana J.J., Vela-Amieva M., Pineda C., Martinez-Nava G.A., López-Reyes A. Implication of myddosome complex genetic variants in outcome severity of COVID-19 patients. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2023;56(5):939–950. doi: 10.1016/j.jmii.2023.06.002

29. Денисова Д.В., Завьялова Л.Г. Многолетние тренды показателей физического развития подростков Новосибирска (популяционные исследования 1989–2009 гг.). Бюл. СО РАМН. 2011;31(5): 84–89.

30. Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А., Парфенова Т.М., Максимов В.Н., Воевода М.И. Взаимосвязь локуса 9р21.3 с исходами инфаркта миокарда в отдаленном периоде: проспективное исследование. Профилакт. мед. 2013;16(6):79-84.

31. Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc. 2006;2006(1):pdb.prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455

32. Шапкина М.Ю., Рябиков А.Н., Воронина Е.В., Маздорова Е.В., Щербакова Л.В., Бобак М., Малютина С.К. Фибрилляция предсердий: распространенность и кросс-секционные детерминанты в популяции Новосибирска (когорта HAPIEE). Атеросклероз. 2016;12(3):22–27.

33. Degirmenci I., Ozbayer C., Kebapci M.N., Kurt H., Colak E., Gunes H.V. Common variants of genes encoding TLR4 and TLR4 pathway members TIRAP and IRAK1 are effective on MCP1, IL6, IL1β, and TNFα levels in type 2 diabetes and insulin resistance. Inflamm. Res. 2019;68(9):801–814. doi: 10.1007/s00011-019-01263-7

34. Shafeghat M., Kazemian S., Aminorroaya A., Aryan Z., Rezaei N. Toll-like receptor 7 regulates cardiovascular diseases. Int. Immunopharmacol. 2022;113(Pt. A):109390. doi: 10.1016/j.intimp.2022.109390