Роль врожденных лимфоидных клеток в патогенезе ревматических заболеваний

Цель исследования – систематизировать современные данные о роли врожденных лимфоидных клеток (ILC) в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, системный склероз и системная красная волчанка. Материал и методы. Проведен систематический обзор литературы из баз данных PubMed, Scopus и eLIBRARY.RU. Использовались ключевые слова: «врожденные лимфоидные клетки», «ILC», «ревматоидный артрит», «псориатический артрит», «спондилоартрит», «системный склероз», «системная красная волчанка». В обзоре представлена актуальная информация о роли различных субпопуляций ILC в патогенезе ревматических заболеваний, поддержании активности хронического воспаления в суставах и других органах-мишенях, участии ILC в регуляции патологического ремоделирования костной и хрящевой ткани, об их фенотипической и функциональной пластичности. Обсуждены перспективы терапевтического воздействия на ILC при помощи ингибиторов провоспалительных цитокинов и янус-киназы. Заключение. ILC играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, системный склероз, системная красная волчанка. ILC регулируют воспаление и иммунный ответ, влияя на разрушение суставной ткани и остеокластогенез, при определенных условиях могут адаптироваться к изменениям микросреды, что открывает возможности для разработки таргетных терапевтических подходов. Применение препаратов, воздействующих на ILC, таких как ингибиторы сигнального пути JAK-STAT и антагонисты IL-17, показало обнадеживающие результаты, что делает перспективным разработку методов воздействия на данную субпопуляцию иммунных клеток. Однако необходимы дальнейшие исследования для более глубокого понимания механизмов действия ILC и совершенствования терапевтических подходов.

1. Clottu A.S., Humbel M., Fluder N., Karampetsou M.P., Comte D. Innate lymphoid cells in autoimmune diseases. Front. Immunol. 2022;12:789788. doi: 10.3389/fimmu.2021.789788

2. Wang T., Rui J., Shan W., Xue F., Feng D., Dong L., Mao J., Shu Y., Mao C., Wang X. Imbalance of Th17, Treg, and helper innate lymphoid cell in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 2022;41:38373849. doi: 10.1007/s10067-022-06315-8

3. de Pasquale C., Campana S., Bonaccorsi I., Carrega P., Ferlazzo G. Innate lymphoid cells in chronic inflammation, cancer and targeting with biologicals. Mol. Aspects Med. 2021;80:100963. doi: 10.1016/j.mam.2021.100963

4. Wu X. Innate lymphocytes in inflammatory arthritis. Front. Immunol. 2020;11:565275. doi: 10.3389/fimmu.2020.565275

5. Боева О.С., Козлов В.А., Сизиков А.Э., Королев М.А., Чумасова О.А., Омельченко В.О., Курочкина Ю.Д., Пашкина Е.А. Сравнение фенотипических свойств врожденных лимфоидных клеток на разных стадиях ревматоидного артрита. Мед. иммунол. 2023;25(5):1085–1090. doi: 10.15789/1563-0625-COP-2786

6. Omata Y., Frech M., Primbs T., Lucas S., Andreev D., Scholtysek C., Sarter K., Kindermann M., Yeremenko N., Baeten D.L., Andreas N., Kamradt T., Bozec A., Ramming A., Krönke G., Wirtz S., Schett G., Zaiss M.M. Group 2 innate lymphoid cells attenuate inflammatory arthritis and protect from bone destruction in mice. Cell Rep. 2018;24(1):169–180. doi: 10.1016/j.celrep.2018.06.005

7. Боева О.С., Беришвили М.Т., Сизиков А.Э., Пашкина Е.А. Фенотипические особенности врожденных лимфоидных клеток при ревматоидном артрите. Рос. иммунол. ж. 2022;25(4):393–398. doi: 10.46235/1028-7221-1184-PFO

8. Takaki-Kuwahara A., Arinobu Y., Miyawaki K., Yamada H., Tsuzuki H., Irino K., Ayano M., Kimoto Y., Mitoma H., Akahoshi M., Tsukamoto H., Horiuchi T., Niiro H., Akashi K. CCR6+ Group 3 innate lymphoid cells accumulate in inflamed joints in rheumatoid arthritis and produce Th17 cytokines. Arthritis Res. Ther. 2019;21:198. doi: 10.1186/s13075-019-1984-x

9. Rodríguez-Carrio J., Hähnlein J.S., Ramwadhdoebe T.H., Semmelink J.F., Choi I.Y., van Lienden K.P., Maas M., Gerlag D.M., Tak P.P., Geijtenbeek T.B.H., van Baarsen L.G.M. Brief report: Altered innate lymphoid cell subsets in human lymph node biopsy specimens obtained during the at-risk and earliest phases of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2017;69(1):70–76. doi: 10.1002/art.39811

10. Saferding V., Blüml S. Innate immunity as the trigger of systemic autoimmune diseases. J. Autoimmun. 2019;102:102382. doi: 10.1016/j.jaut.2019.102382

11. Абдушукурова К.Р., Шоимова О.Р. Иммунопатогенетические основы ревматоидного артрита: обзор литературы. Евраз. ж. мед. и ест. наук. 2024;4(4):58–70. doi: 10.5281/zenodo.10939619

12. Shikhagaie M.M., Germar K., Bal S.M., Romero R.X., Spits H. Innate lymphoid cells in autoimmunity: emerging regulators in rheumatic diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 2017;13:164–173. doi: 10.1038/nrrheum.2016.218

13. Yang F., Luo X., Zhu W., Li J., Zheng Z., Zhu P. Dysregulation of innate lymphoid cells in patients with active rheumatoid arthritis and mice with collagen-induced arthritis. Mediators Inflamm. 2021;2021:1915068. doi: 10.1155/2021/1915068

14. Lo Pizzo M., la Barbera L., Rizzo C., Mohammadnezhad L., Camarda F., Ciccia F., Guggino G. JAKSTAT inhibition modifies the ILC1 immune response in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2024;42:593–600. doi: 10.55563/clinexprheumatol/hhcnmt

15. Leijten E.F.A., van Kempen T.S., Boes M., Michels-van Amelsfort J.M.R., Hijnen D., Hartgring S.A.Y., van Roon J.A.G., Wenink M.H., Radstake T.R.D.J. Brief report: enrichment of activated group 3 innate lymphoid cells in psoriatic arthritis synovial fluid. Arthritis Rheumatol. 2015;67(10):26732678. doi: 10.1002/art.39261

16. Polese B., Zhang H., Thurairajah B., King I.L. Innate lymphocytes in psoriasis. Front. Immunol. 2020;11:242. doi: 10.3389/fimmu.2020.00242

17. Boutet M.-A., Nerviani A., Gallo Afflitto G., Pitzalis C. Role of the IL-23/IL-17 axis in psoriasis and psoriatic arthritis: the clinical importance of its divergence in skin and joints. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:530. doi: 10.3390/ijms19020530

18. Raimondo M.G., Rauber S., Luber M., Rius Rigau A., Weber S., Anchang C.G., Agarwal R., Soare A., Sticherling M., Rech J., Kleyer A., Distler J., Schett G., Ramming A. Type 3 innate lymphoid cells are key drivers of psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.5570

19. Bugaut H., Aractingi S. Major role of the IL17/23 axis in psoriasis supports the development of new targeted therapies. Front. Immunol. 2021;12:621956. doi: 10.3389/fimmu.2021.621956

20. Azuaga A.B., Ramírez J., Cañete J.D. Psoriatic arthritis: Pathogenesis and targeted therapies. Int. J. Mol. Sci. 2023;24:4901. doi: 10.3390/ijms24054901

21. Soare A., Weber S., Maul L., Rauber S., Gheorghiu A.M., Houssni I., Kleyer A., Luber M., Rech J., Schett G., Distler J., Ramming A. Innate lymphoid cells correlate with disease activity and bone remodelling in psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2018;76:890–899. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.7177

22. Al-Mossawi M.H., Chen L., Fang H., Ridley A., de Wit J., Yager N., Hammitzsch A., Pulyakhina I., Fairfax B.P., Simone D., Yi Y., Bandyopadhyay S., Doig K., Gundle R., Kendrick B., Powrie F., Knight J.C., Bowness P. Unique transcriptome signatures and GM-CSF expression in lymphocytes from patients with spondyloarthritis. Nat. Commun. 2017;8:1510. doi: 10.1038/s41467-017-01771-2

23. Kavanaugh A., Puig L., Gottlieb A.B., Ritchlin C., You Y., Li S., Song M., Randazzo B., Rahman P., McInnes I.B. Efficacy and safety of ustekinumab in psoriatic arthritis patients with peripheral arthritis and physician-reported spondylitis: post-hoc analyses from two phase III, multicentre, double-blind, placebo-controlled studies (Psummit-1/Psummit-2). Ann. Rheum. Dis. 2016;75(11):1984–1988. doi: 10.1136/annrheum-dis-2015-209068

24. Leijten E.F.A., van Kempen T.S., Boes M., Michels-van Amelsfort J.M.R., Hijnen D., Hartgring S.A.Y., van Roon J.A.G., Wenink M.H., Radstake T.R.D.J. Brief report: Enrichment of activated group 3 innate lymphoid cells in psoriatic arthritis synovial fluid. Arthritis Rheumatol. 2015;67(10):2673-2678. doi: 10.1002/art.39261

25. Savage L.J., Wittmann M., McGonagle D., Helliwell P.S. Ustekinumab in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Rheumatol. Ther. 2015;2:1–16. doi: 10.1007/s40744-015-0010-2

26. Kavanaugh A., Ritchlin C., Rahman P., Puig L., Gottlieb A.B., Li S., Wang Y., Noonan L., Brodmerkel C., Song M., Mendelsohn A.M., McInnes I.B.; PSUMMIT-1 and 2 Study Groups. Ustekinumab, an anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: results of an integrated analysis of radiographic data from the phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT-1 and PSUMMIT-2 trials. Ann. Rheum. Dis. 2014;73:1000–1006. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204741

27. Langley R.G., Lebwohl M., Krueger G.G., Szapary P.O., Wasfi Y., Chan D., Hsu M.C., You Y., Poulin Y., Korman N., Prinz J.C., Reich K.; on behalf of the PHOENIX 2 Investigators. Long-term efficacy and safety of ustekinumab, with and without dosing adjustment, in patients with moderate-to-severe psoriasis: results from the PHOENIX 2 study through 5 years of follow-up. Br. J. Dermatol.2015;172(5):1371–1383. doi: 10.1111/bjd.13469

28. Greven D.E.A., Cohen E.S., Gerlag D.M., Campbell J., Woods J., Davis N., van Nieuwenhuijze A., Lewis A., Heasmen S., McCourt M., Corkill D., Dodd A., Elvin J., Statache G., Wicks I.P., Anderson I.K., Nash A., Sleeman M.A., Tak P.P. Preclinical characterisation of the GM-CSF receptor as a therapeutic target in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2015;74(10):1924–1930. doi: 10.1136/annrheum-dis-2014-205234

29. Yeremenko N., Noordenbos T., Blijdorp I., Hreggvidsdottir H., Germar K., Bernink J.H., Spits H., Baeten D. Human type 1 innate lymphoid cells accumulatein the inflamed synovium in spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2015. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.5907

30. Min H.K., Moon J., Lee S.-Y., Lee A.R., Lee C.R., Lee J., Kwok S.-K., Cho M.-L., Park S.-H. Expanded IL-22+ group 3 innate lymphoid cells and role of oxidized LDL-C in the pathogenesis of axial spondyloarthritis with dyslipidaemia.Immune Netw. 2021;21(6):e43. doi: 10.4110/in.2021.21.e43

31. Ciccia F., Guggino G., Zeng M., Thomas R., Ranganathan V., Rahman A., Alessandro R., Rizzo A., Saieva L., Macaluso F., Peralta S., Di Liberto D., Dieli F., Cipriani P., Giacomelli R., Baeten D., Haroon N. Proinflammatory CX3CR1+CD59+ tumor necrosis factor–like molecule 1A+ interleukin-23+ monocytes are expanded in patients with ankylosing spondylitis and modulate innate lymphoid cell 3 immune functions. Arthritis Rheumatol. 2018;70(12):2003–2013. doi: 10.1002/art.40582

32. Furst D.E., Louie J.S. Targeting inflammatory pathways in axial spondyloarthritis. Arthritis Res. Ther. 2019;21:188. doi: 10.1186/s13075-019-1885-z

33. Wang R., Maksymowych W.P. Targeting the interleukin-23/interleukin-17 inflammatory pathway: successes and failures in the treatment of axial spondyloarthritis. Front. Immunol. 2021;12:715510. doi: 10.3389/fimmu.2021.715510

34. Mauro D., Macaluso F., Fasano S., Alessandro R., Ciccia F. ILC3 in axial spondyloarthritis: the gut angle. Curr. Rheumatol. Rep. 2019;21:37. doi: 10.1007/s11926-019-0834-9

35. Liu Y., Shen Y., Ding H., He D., Cheng P., Wu X., Xiang Z., Shen L., Bian Y., Zhu Q. T-bet+ ILC3 in peripheral blood is increased in the ankylosing spondylitis with high disease activity. Heliyon. 2025;11:e41678. doi: 10.1016/j.heliyon.2025.e41678

36. Cozzi G., Scagnellato L., Lorenzin M., Savarino E., Zingone F., Ometto F., Favero M., Doria A., Vavricka S.R., Ramonda R. Spondyloarthritis with inflammatory bowel disease: the latest on biologic and targeted therapies. Nat. Rev. Rheumatol. 2023;19:657671. doi: 10.1038/s41584-023-00984-8

37. Pedersen S.J., Maksymowych W.P. Beyond the TNF-α inhibitors: new and emerging targeted therapies for patients with axial spondyloarthritis and their relation to pathophysiology. Drugs. 2018;78:1397–1418. doi: 10.1007/s40265-018-0971-x

38. Wohlfahrt T., Usherenko S., Englbrecht M., Dees C., Weber S., Beyer C., Gelse K., Distler O., Schett G., Distler J.H., Ramming A. Type 2 innate lymphoid cell counts are increased in patients with systemic sclerosis and correlate with the extent of fibrosis. Ann. Rheum. Dis. 2016;75(3):623–626. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207388

39. Roan F., Stoklasek T.A., Whalen E., Molitor J.A., Bluestone J.A., Buckner J.H., Ziegler S.F. Correction: CD4+ group 1 innate lymphoid cells (ILC) form a functionally distinct ILC subset that is increased in systemic sclerosis. J.Immunol. 2016;196(9):3966. doi: 10.4049/jimmunol.1600364

40. Laurent P., Allard B., Manicki P., Jolivel V., Levionnois E., Jeljeli M., Henrot P., Izotte J., Leleu D., Groppi A., Seneschal J., Constans J., Chizzolini C., Richez C., Duffau P., Lazaro E., Forcade E., Schaeverbeke T., Pradeu T., Batteux F., Blanco P., Contin-Bordes C., Truchetet M.-E. TGF-beta promotes low IL10-producing ILC2 with profibrotic ability involved in skin fibrosis in systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis. 2021;80(12):1594–1603. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219748

41. Wang L., Tang J., Yang X., Zanvit P., Cui K., Ku W.L., Jin W., Zhang D., Goldberg N., Cain A., Ni B., Zhao K., Wu Y., Chen W. TGF-beta induces ST2 and programs ILC2 development. Nat. Commun. 2020;11:35. doi: 10.1038/s41467-019-13734-w

42. Guo C., Zhou M., Zhao S., Huang Y., Wang S., Fu R., Li M., Zhang T., Gaskin F., Yang N., Fu S.M. Innate lymphoid cell disturbance with increase in ILC1 insystemic lupus erythematosus. Clin. Immunol. 2019;202:49–58. doi: 10.1016/j.clim.2019.03.008

43. Jiang Y., Zhao Y., Liu Y., Huang Q., Meng W., Xu H., Mo X. Imbalanced innate lymphoid cells are associated with disease activity and arthritis involvement in patients with systemic lupus erythematosus. Arch. Rheumatol. 2020;35(4):521–532. doi: 10.46497/ArchRheumatol.2020.7440

44. Blokland S.L.M., van den Hoogen L.L., Leijten E.F.A., Hartgring S.A.Y., Fritsch R., Kruize A.A., van Roon J.A.G., Radstake T.R.D.J. Increased expression of Fas on group 2 and 3 innate lymphoid cells is associated with an interferon signature in systemic lupus erythematosus and Sjogren’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2019;58(10):1740–1745. doi: 10.1093/rheumatology/kez116

45. Hou M., Liu S. Innate lymphoid cells are increased in systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol. 2019;37(4):676–679.