Раковая нервная система: переосмысление онкологии через нарушение нейрональных связей

Рак все чаще рассматривается как нейробиологически интегрированное образование, а не просто совокупность пролиферирующих клеток. В данной статье вводится концепция раковой нервной системы (CNSy) ‒ динамичной самообеспечивающейся нейронной сети внутри опухолевой микросреды, регулирующей онкогенное поведение. Опухолевые клетки используют адренергические, холинергические и глутаматергические сигнальные пути для регуляции пролиферации, избегания иммунного надзора и метастазирования, имитируя физиологические нейронные цепи. Данные нейрофиламентного окрашивания, пространственной транскриптомики и молекулярного профилирования выявляют de novo нейрогенез в опухолях, что свидетельствует об активном взаимодействии между раком и нервной системой хозяина. Помимо локальных взаимодействий, опухоли координируют системный контроль над отдаленными метастазами через нейрохимические сигналы, экзосомную коммуникацию и каскады воспалительных цитокинов. Нарушение этого нейроонкологического взаимодействия представляет собой изменение парадигмы в терапии рака. Фармакологическое вмешательство, направленное на ингибирование β-адренергической сигнализации, например, использование β-блокаторов, демонстрирует потенциал в подавлении прогрессии опухоли и улучшении клинических исходов. Однако терапевтические стратегии должны выходить за рамки традиционных цитотоксических подходов и включать нейромодуляцию как ключевой элемент онкологии. Этот подход бросает вызов традиционному представлению о раке как о локализованном заболевании, переосмысливая его как нейромодулируемое злокачественное новообразование с внутренней связью с нервной системой. Интеграция нейронауки в онкологию через модель CNSy предоставляет новую основу для понимания поведения опухолей и разработки таргетных методов терапии, нарушающих нейронный вклад в злокачественный процесс. Осознание роли нервной системы в динамике опухолей не только углубляет понимание биологии рака, но и открывает новые возможности для персонализированной медицины.

1. Keough M.B., Monje M. Neural signaling in cancer. Annu. Rev. Neurosci. 2022;45:199–221. doi: 10.1146/annurev-neuro-111020-092702

2. Mravec B., Horvathova L., Hunakova L. Neurobiology of cancer: the role of β-adrenergic receptor signaling in various tumor environments. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(21):7958. doi:10.3390/ijms21217958

3. Sales M.E., Español A.J., Salem A.R., Pulido P.M., Sanchez Y., Sanchez F. Role of muscarinic acetylcholine receptors in breast cancer: design of metronomic chemotherapy. Curr. Clin. Pharmacol. 2019;14(2):91–100. doi: 10.2174/1574884714666181203095437

4. Wang X., Wang Z.B., Luo C., Mao X.Y., Li X., Yin J.Y., Zhang W., Zhou H.H., Liu Z.Q. The prospective value of dopamine receptors on bio-behavior of tumor. J. Cancer. 2019;10(7):1622–1632. doi: 10.7150/jca.27780

5. Stepulak A., Rola R., Polberg K., Ikonomidou C. Glutamate and its receptors in cancer. J. Neural Transm. 2014;121(8):933–944. doi: 10.1007/s00702014-1182-6

6. Wang H., Zheng Q., Lu Z., Wang L., Ding L., Xia L., Zhang H., Wang M., Chen Y., Li G. Role of the nevous system in cancers: a review. Cell Death Discov. 2021;7(1):76. doi: 10.1038/s41420-021-00450y

7. Wang H., Huo R., He K., Cheng L., Zhang S., Yu M., Zhao W., Li H., Xue J. Perineural invasion in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical relevance. Cell. Oncol. 2024;47(1):1–17. doi: 10.1007/s13402-023-00857-y

8. Aloe L., Rocco M.L., Balzamino B.O., Micera A. Nerve growth factor: a focus on neuroscience and therapy. Curr. Neuropharmacol. 2015;13(3):294–303. doi: 10.2174/1570159x13666150403231920

9. Huang M., Gong G., Deng Y., Long X., Long W., Liu Q., Zhao W., Chen R. Crosstalk between cancer cells and the nervous system. Med. Advances. 2023;1(3):173–189. doi: 10.1002/med4.27

10. Mishalian I., Bayuh R., Levy L., Zolotarov L., Michaeli J., Fridlender Z.G. Tumor-associated neutrophils develop pro-tumorigenic properties during tumor progression. Cancer Immunol. Immunother. 2013;62(11):1745–1756. doi: 10.1007/s00262-013-1476-9

11. Lorton D., Bellinger D.L. Molecular mechanisms underlying β-adrenergic receptor-mediated cross-talk between sympathetic neurons and immune cells. Int. J. Mol. Sci. 2015;16(3):5635–5665. doi: 10.3390/ijms16035635

12. Man K.F., Darweesh O., Hong J., Thompson A., O’Connor C., Bonaldo C., Melkonyan M.N., Sun M., Patel R., Ellisen L.W., Robinson T., Song D., Koh S.B. CREB1-BCL2 drives mitochondrial resilience in RAS GAP-dependent breast cancer chemoresistance. Oncogene. 2025;44:1093–1105. doi: 10.1038/s41388-025-03284-5

13. Gola M., Sejda A., Godlewski J., Cieślak M., Starzyńska A. Neural component of the tumor microenvironment in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancers. 2022;14(21):5246. doi: 10.3390/cancers14215246

14. Singh S., Pillai S., Chellappan S. Nicotinic acetylcholine receptor signaling in tumor growth and metastasis. J. Oncol. 2011;2011:456743. doi: 10.1155/2011/456743

15. Gallo S., Vitacolonna A., Crepaldi T. NMDA receptor and its emerging role in cancer. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(3):2540. doi: 10.3390/ijms24032540

16. Li S., Sun Y., Gao D. Role of the nervous system in cancer metastasis. Oncol. Lett. 2013;5(4):1101–1111. doi: 10.3892/ol.2013.1168

17. Cui Q., Jiang D., Zhang Y., Chen C. The tumor-nerve circuit in breast cancer. Cancer Metastasis Rev. 2023;42(2):543–574. doi: 10.1007/s10555-023-10095-1

18. Adrover J.M., McDowell S.A.C., He X.Y., Quail D.F., Egeblad M. NETworking with cancer: the bidirectional interplay between cancer and neutrophil extracellular traps. Cancer Cell. 2023;41(3):505–526. doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.001

19. Machuki J.O., Zhang H.Y., Harding S.E., Sun H. Molecular pathways of oestrogen receptors and β-adrenergic receptors in cardiac cells: recognition of their similarities, interactions and therapeutic value. Acta Physiol. 2018;222:e12978. doi: 10.1111/apha.12978

20. Galaz-Montoya M., Wright S.J., Rodriguez G.J., Lichtarge O., Wensel T.G. β2-adrenergic receptor activation mobilizes intracellular calcium via a non-canonical cAMP-independent signaling pathway. J. Biol. Chem. 2017;292(24):9967–9974. doi: 10.1074/jbc.M117.787119

21. Zhang H., Kong Q., Wang J., Jiang Y., Hua H. Complex roles of cAMP-PKA-CREB signaling in cancer. Exp. Hematol. Oncol. 2020;9:32. doi: 10.1186/s40164-020-00191-1

22. Carey P., Low E., Harper E., Stack M.S. Metalloproteinases in ovarian cancer. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(7):3403. doi: 10.3390/ijms22073403

23. Cervantes-Villagrana R.D., Albores-García D., Cervantes-Villagrana A.R., García-Acevez S.J. Tumor-induced neurogenesis and immune evasion as targets of innovative anti-cancer therapies. Signal Transduct. Target. Ther. 2020;5(1):99. doi: 10.1038/s41392-020-0205-z

24. Renz B.W., Tanaka T., Sunagawa M., Takahashi R., Jiang Z., Macchini M., Dantes Z., Valenti G., White R.A., Middelhoff M.A., Ilmer M., Oberstein P.E., Angele M.K., Deng H., Hayakawa Y., Westphalen C.B., Werner J., Remotti H., Reichert M., Tailor Y.H., Wang T.C. Cholinergic signaling via muscarinic receptors directly and indirectly suppresses pancreatic tumorigenesis and cancer stemness. Cancer Discov.2018;8(11):1458–1473. doi: 10.1158/2159-8290.CD18-0046

25. Tyagi A., Wu S.Y., Watabe K. Metabolism in the progression and metastasis of brain tumors. Cancer Lett. 2022;539:215713. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215713

26. Akl M.M., Ahmed A. Exploring the interplay between the Warburg effect and glucolipotoxicity in cancer development: a novel perspective on cancer etiology. Adv. Pharm. Bull. 2024;14(3):705–713. doi: 10.34172/apb.2024.049

27. Ten A., Kumeiko V., Farniev V., Gao H., Shevtsov M. Tumor microenvironment modulation by cancer-derived extracellular vesicles. Cells. 2024;13(8):682. doi: 10.3390/cells13080682

28. Venkatesh H., Monje M. Neuronal activity in ontogeny and oncology. Trends Cancer. 2017;3(2):89112. doi: 10.1016/j.trecan.2016.12.008

29. Kang Y., Pantel K. Tumor cell dissemination: emerging biological insights from animal models and cancer patients. Cancer Cell. 2013;23(5):573–581. doi: 10.1016/j.ccr.2013.04.017

30. Kodali M.C., Salim C., Ismael S., Lebovitz S.G., Lin G., Liao F.F. Characterization of exosome-mediated propagation of systemic inflammatory responses into the central nervous system. Res. Sq. 2024;rs.3.rs-4423565. doi: 10.21203/rs.3.rs-4423565/v1

31. Tai Y.L., Chen K.C., Hsieh J.T., Shen T.L. Exosomes in cancer development and clinical applications. Cancer Sci. 2018;109(8):2364–2374. doi: 10.1111/cas.13697

32. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int. Immunol. 2021;33(3):127–148. doi: 10.1093/intimm/dxaa078

33. Madden K.S., Szpunar M.J., Brown E.B. β-adrenergic receptors regulate VEGF and IL-6 production by divergent pathways in high β-AR-expressing breast cancer cell lines. Breast Cancer Res. Treat. 2011;130(3):747–758. doi: 1348-y10.1007/s10549-011

34. Liu J., Qu L., Wan C., Xiao M., Ni W., Jiang F., Fan Y., Lu C., Ni R. A novel β2-AR/YB-1/β-catenin axis mediates chronic stress-associated metastasis in hepatocellular carcinoma. Oncogenesis. 2020;9:84. doi: 10.1038/s41389-020-00268-w

35. Oh E., Hong J., Yun C.O. Regulatory T cells induce metastasis by increasing TGF-β and enhancing the epithelial-mesenchymal transition. Cells. 2019;8(11):1387. doi: 10.3390/cells8111387

36. Jiao Y., Lv Q. Does primary tumor resection induce accelerated metastasis in breast cancer? A review. J. Surg. Res. 2023;283:1005–1017. doi: 10.1016/j.jss.2022.11.064

37. Giancotti F.G. Mechanisms governing metastatic dormancy and reactivation. Cell. 2013;155(4):750 764. doi: 10.1016/j.cell.2013.10.029

38. Benziane-Ouaritini N., Bossi A., Sargos P. Local treatment (primary tumor and metastases) in metastatic prostate cancer. Eur. Urol. Focus. 2024;10(4):509–510. doi: 10.1016/j.euf.2024.10.006

39. Zhang D., Ma Q., Shen S., Hu H. Inhibition of pancreatic cancer cell proliferation by propranolol occurs through apoptosis induction: the study of beta-adrenoceptor antagonist anticancer effect in pancreatic cancer cells. Pancreas. 2009;38(1):94–100. doi: 10.1097/MPA.0b013e318184f50c

40. Chen X., Geng Y., Wei G., He D., Lv J., Wen W., Xiang F., Tao K., Wu C. Neural circuitries between the brain and peripheral solid tumors. Cancer Res. 2024;84(21):3509–3521. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-1779

41. Mehler M.F. Epigenetic principles and mechanisms underlying nervous system functions in health and disease. Prog. Neurobiol. 2008;86(4):305–341. doi: 10.1016/j.pneurobio.2008.10.001

42. Chang P.Y., Huang W.Y., Lin C.L., Huang T.C., Wu Y.Y., Chen J.H., Kao C.H. Propranolol reduces cancer risk: a population-based cohort study. Medicine. 2015;94(27):e1097. doi: 10.1097/MD.0000000000001097

43. Melhem-Bertrandt A., Chavez-Macgregor M., Lei X., Brown E.N., Lee R.T., Meric-Bernstam F., Sood A.K., Conzen S.D., Hortobagyi G.N., Gonzalez-Angulo A.M. Beta-blocker use is associated with improved relapse-free survival in patients with triple-negative breast cancer. J. Clin. Oncol. 2011;29(19):2645–2652. JCO.2010.33.4441

44. Løfling L.L., Støer N.C., Sloan E.K., Chang A., Gandini S., Ursin G., Botteri E. β-blockers and breast cancer survival by molecular subtypes: a population-based cohort study and meta-analysis. Br. J. Cancer. 2022;127(6):1086–1096. doi: 10.1038/s41416-022-01891-7

45. Fan H.Y., Liang X.H., Tang Y.L. Neuroscience in peripheral cancers: tumors hijacking nerves and neuroimmune crosstalk. MedComm. 2024;5:e784. doi: 10.1002/mco2.784

46. Lopes-Coelho F., Martins F., Pereira S.A., Serpa J. Anti-angiogenic therapy: current challenges and future perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(7):3765. doi: 10.3390/ijms22073765

47. Daher C., Vimeux L., Stoeva R., Peranzoni E., Bismuth G., Wieduwild E., Lucas B., Donnadieu E., Bercovici N., Trautmann A., Feuillet V. Blockade of β-adrenergic receptors improves CD8+ T-cell priming and cancer vaccine efficacy. Cancer Immunol. Res. 2019;7(11):1849–1863. doi: 10.1158/2326-6066.CIR18-0833

48. Shiravand Y., Khodadadi F., Kashani S.M.A., Hosseini-Fard S.R., Hosseini S., Sadeghirad H., Ladwa R., O’Byrne K., Kulasinghe A. Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. Curr. Oncol. 2022;29(5):3044–3060. doi: 10.3390/curroncol29050247