Поиск перспективных противопаркинсонических агентов среди азаадамантанов с монотерпеновым фрагментом

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется дегенерацией дофаминергических нейронов нигростриатного комплекса головного мозга и связанным с этим дисбалансом различных нейромедиаторных систем, регулирующих его функции. Препарат амантадин (АМД, 1-аминоадамантан), известный как блокатор глутаматных NMDA-рецепторов и регулятор нейротрансмиссии в проводниках ЦНС, снижает двигательные расстройства, характерные для БП, однако имеет недостаточную эффективность. В качестве перспективных аналогов аминоадамантанов, сохраняющих способность к стимуляции дофаминергической системы и антагонизма в отношении глутаматной системы, нами предлагаются азаадамантаны, содержащие монотерпеновый фрагмент в боковом положении азаадамантановой структуры.

Цель исследования – сравнить влияние монотерпеновых производных азаадамантанов (К-372, К-818) и АМД на ключевые нейромедиаторные системы, вовлеченные в патогенез БП, с использованием валидированных моделей in vivo.

Материал и методы. Исследование выполнено на самцах мышей CD-1 и C57BL/6, которым однократно внутрибрюшинно вводили азаадамантаны и АМД в дозе 20 мг/кг. Для оценки нейромедиаторных эффектов использовали модели: индуцированный 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МФТП) паркинсонизм, галоперидоловую каталепсию, ареколиновый тремор, йохимбиновую токсичность и коразоловые судороги.

Результаты и их обсуждение. В МФТП-модели К-372 и К-818 достоверно (p < 0,05) улучшали двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, что свидетельствует об их способности стимулировать дофаминергические нейроны; АМД значимо улучшал лишь один показатель двигательной активности. В модели галоперидоловой каталепсии значимую активность наравне с АМД показал только азаадамантан К-818, тогда как К-372 не имел эффекта. В ареколиновой модели К-372 и К-818 увеличили латентный период и уменьшили длительность тремора, а значит, проявили умеренный центральный М-холинолитический эффект, в отличие от АМД, действие которого не было статистически значимым. В модели йохимбиновой токсичности отмечено снижение выживаемости животных, получавших К-372 и К-818, что интерпретируется как потенцирование адренергической передачи; АМД несколько уменьшил токсичность йохимбина. В модели коразоловых судорог не выявлено изменений латентного периода, следовательно, ГАМК-ергическая активность отсутствует у всех агентов, что поддерживает предположение о схожем механизме действия АМД и азаадамантанов.

Заключение. К-372 и К-818 проявляют выраженную противопаркинсоническую активность в МФТП-модели, а также эффективны в модели паркинсонического тремора у мышей. У агентов обнаружены эффекты потенциации адренергической системы и отсутствие признаков ГАМК-ергической стимуляции.

1. Zhu J., Cui Y., Zhang J., Yan R., Su D., Zhao D., Wang A., Feng T. Temporal trends in the prevalence of Parkinson’s disease from 1980 to 2023: a systematic review and meta-analysis. Lancet Healthy Longev. 2024;5(7):464–479. doi: 10.1016/S26667568(24)00094-1

2. Ramesh S., Arachchige A.S.P.M. Depletion of dopamine in Parkinson’s disease and relevant therapeutic options: A review of the literature. AIMS Neurosci. 2023;10(3):200. doi: 10.3934/Neuroscience.2023017.

3. Jing X.Z., Yuan X.Z., Luo X., Zhang S.Y., Wang X.P. An update on nondopaminergic treatments for motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Curr. Neuropharmacol. 2023;21(8):1806–1826. doi: 10.2174/1570159X20666220222150811

4. Silva A.B.R.L., de Oliveira R.W.G., Diógenes G.P., de Castro Aguiar M.F., Sallem C.C., Lima M.P.P., de Albuquerque Filho L.B., de Medeiros S.D.P., de Mendonça L.L.P., de Santiago Filho P.C. Premotor, nonmotor and motor symptoms of Parkinson’s disease: a new clinical state of the art. Ageing Res. Rev. 2023;84:101834. doi: 10.1016/j.arr.2022.101834

5. Almohmadi N.H., Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Albuhadily A.K., Abdelaziz A.M., Jabir M.S., Alexiou A., Papadakis M., Batiha G.E.-S. Glutamatergic dysfunction in neurodegenerative diseases focusing on Parkinson’s disease: Role of glutamate modulators. Brain Res. Bull. 2025:111349. doi: 10.1016/j.brainresbull.2025.111349

6. Пилипович А., Голубев В. Амантадины: опыт применения при болезни Паркинсона. Мед. сов. 2016;(11):52–56. doi: 10.21518/2079-701X-201611-52-56

7. Rascol O., Fabbri M., Poewe W. Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease and other movement disorders. Lancet Neurol. 2021;20(12):1048– 1056. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00249-0

8. Crosby N.J., Deane K., Clarke C.E. Amantadine in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2003(1). doi: 10.1002/14651858.CD003468.

9. Ide N., Hosoya Y., Yamamoto M., Shigeno A., Obayashi M., Asada K., Matsushima S. Central nervous system adverse reactions to amantadine intoxication: a case report and analysis of JADER. In Vivo. 2024;38(4):2090–2096. doi: 10.21873/invivo.13669

10. Сорокина И.В., Мешкова Ю.В., Айдагулова С.В., Толстикова Т.Г., Пономарев К.Ю., Суслов Е.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Противовоспалительная и анальгетическая активность азаадамантанов – аналогов амантадина. Химия в интересах устойчив. развития. 2023;31:712–717. doi: 10.15372/KhUR2023518

11. Суслов Е.В., Пономарев К.Ю., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Азаадамантаны – новый перспективный каркасный блок для медицинской химии и фармакологии. Биоорган. химия. 2021;47(6):659– 682. doi: 10.31857/s0132342321060233.

12. Jackson-Lewis V., Przedborski S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Nat. Protoc. 2007;2(1):141–151. doi: 10.1038/nprot.2006.342

13. Миронов А., Бунатян Н., Васильев А. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

14. Lapin I. Adrenergic nonspecific potentiation of yohimbine toxicity in mice by antidepressants and related drugs and antiyohimbine action of antiadrenergic and serotonergic drugs. Psychopharmacology (Berl.).1980;70(2):179–185. doi: 10.1007/BF00435311

15. Tyler M.W., Zaldivar-Diez J., Haggarty S.J. Classics in chemical neuroscience: haloperidol. ACS Chem. Neurosci. 2017;8(3):444–453. doi: 10.1021/acschemneuro.7b00018

16. Капица И., Кокшенев И., Вальдман Е., Воронина Т. Изучение эффектов инъекционной формы гимантана на экспериментальных моделях паркинсонического синдрома. Фармакокинет. и фармакодинам. 2012;(2):10–16.

17. Swann A.C., Lijffijt M., Lane S.D., Cox B., Steinberg J.L., Moeller F.G. Norepinephrine and impulsivity: effects of acute yohimbine. Psychopharmacology (Berl.). 2013;229(1):83–94. doi: 10.1007/s00213013-3088-7

18. Chai A. Pleiotropic neurotransmitters: neurotransmitter-receptor crosstalk regulates excitation-inhibition balance in social brain functions and pathologies. Front. Neurosci. 2025;19:1552145. doi: 10.3389/fnins.2025.1552145