sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20260110sibmed-2722Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯRESEARCH ARTICLESПоиск перспективных противопаркинсонических агентов среди азаадамантанов с монотерпеновым фрагментомSearch for promising antiparkinsonian agents among monoterpene-bearing azaadamantaneshttps://orcid.org/0009-0003-5966-2076ПитухинМ. П.PitukhinM. P.

Питухин Максим Павлович

630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 9

Maksim P. Pitukhin

630090, Novosibirsk, Academician Lavrentieva ave., 9

pituhin@nioch.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2054-1467СорокинаИ. В.SorokinaI. V.

Сорокина Ирина Васильевна - д.б.н.

630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 9

Irina V. Sorokina - doctor of biological sciences.

630090, Novosibirsk, Academician Lavrentieva ave., 9

sorokina@nioch.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7124-1969АйдагуловаС. В.AydagulovaS. V.

Айдагулова Светлана Владимировна - д.б.н., проф.

630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 9; 630091, Новосибирск, Красный пр., 52

Svetlana V. Aydagulova - doctor of biological sciences, professor.

630090, Novosibirsk, Academician Lavrentieva ave., 9; 630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

asvetvlad@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8324-4208ПономаревК. Ю.PonomarevK. Yu.

Пономарев Константин Юрьевич - к.х.н.

630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 9

Konstantin Yu. Ponomarev - candidate of chemical sciences.

630090, Novosibirsk, Academician Lavrentieva ave., 9

ponomarev@nioch.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7382-1470СорокинаК. Н.SorokinaK. N.

Сорокина Ксения Николаевна - д.б.н.

630090, Новосибирск, ул. Пирогова, 1

Ksenia N. Sorokina - doctor of biological sciences.

630090, Novosibirsk, Pirogova st., 1

k.sorokina@g.nsu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3750-2958ТолстиковаТ. Г.TolstikovaT. G.

Толстикова Татьяна Генриховна - д.б.н., проф.

630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 9; 630090, Новосибирск, ул. Пирогова, 1

Tatiana G. Tolstikova - doctor of biological sciences, professor.

630090, Novosibirsk, Academician Lavrentieva ave., 9; 630090, Novosibirsk, Pirogova st., 1

tolstiktg@nioch.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0988-0502СусловЕ. В.SuslovE. V.

Суслов Евгений Владимирович - к.х.н.

630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 9

Evgenii V. Suslov - candidate of chemical science.

630090, Novosibirsk, Academician Lavrentieva ave., 9

suslov@nioch.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4083-9324ВолчоК. П.VolchoK. P.

Волчо Константин Петрович - д.х.н., проф. РАН.

630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 9

Konstantin P. Volcho - doctor of chemical sciences, professor of RAS.

630090, Novosibirsk, Academician Lavrentieva ave., 9

volcho@nioch.nsc.ruНовосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАНРоссияN.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of SB RASRussian FederationНовосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН; Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияN.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of SB RAS; Novosibirsk State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian FederationНовосибирский государственный университетРоссияNovosibirsk State UniversityRussian FederationНовосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН; Новосибирский государственный университетРоссияN.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of SB RAS; Novosibirsk State UniversityRussian Federation202619032026461119127Copyright © Питухин М.П., Сорокина И.В., Айдагулова С.В., Пономарев К.Ю., Сорокина К.Н., Толстикова Т.Г., Суслов Е.В., Волчо К.П., 20262026Питухин М.П., Сорокина И.В., Айдагулова С.В., Пономарев К.Ю., Сорокина К.Н., Толстикова Т.Г., Суслов Е.В., Волчо К.П.Pitukhin M.P., Sorokina I.V., Aydagulova S.V., Ponomarev K.Y., Sorokina K.N., Tolstikova T.G., Suslov E.V., Volcho K.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/2722

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется дегенерацией дофаминергических нейронов нигростриатного комплекса головного мозга и связанным с этим дисбалансом различных нейромедиаторных систем, регулирующих его функции. Препарат амантадин (АМД, 1-аминоадамантан), известный как блокатор глутаматных NMDA-рецепторов и регулятор нейротрансмиссии в проводниках ЦНС, снижает двигательные расстройства, характерные для БП, однако имеет недостаточную эффективность. В качестве перспективных аналогов аминоадамантанов, сохраняющих способность к стимуляции дофаминергической системы и антагонизма в отношении глутаматной системы, нами предлагаются азаадамантаны, содержащие монотерпеновый фрагмент в боковом положении азаадамантановой структуры.

Цель исследования – сравнить влияние монотерпеновых производных азаадамантанов (К-372, К-818) и АМД на ключевые нейромедиаторные системы, вовлеченные в патогенез БП, с использованием валидированных моделей in vivo.

Материал и методы

Материал и методы. Исследование выполнено на самцах мышей CD-1 и C57BL/6, которым однократно внутрибрюшинно вводили азаадамантаны и АМД в дозе 20 мг/кг. Для оценки нейромедиаторных эффектов использовали модели: индуцированный 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МФТП) паркинсонизм, галоперидоловую каталепсию, ареколиновый тремор, йохимбиновую токсичность и коразоловые судороги.

Результаты и их обсуждение. В МФТП-модели К-372 и К-818 достоверно (p < 0,05) улучшали двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, что свидетельствует об их способности стимулировать дофаминергические нейроны; АМД значимо улучшал лишь один показатель двигательной активности. В модели галоперидоловой каталепсии значимую активность наравне с АМД показал только азаадамантан К-818, тогда как К-372 не имел эффекта. В ареколиновой модели К-372 и К-818 увеличили латентный период и уменьшили длительность тремора, а значит, проявили умеренный центральный М-холинолитический эффект, в отличие от АМД, действие которого не было статистически значимым. В модели йохимбиновой токсичности отмечено снижение выживаемости животных, получавших К-372 и К-818, что интерпретируется как потенцирование адренергической передачи; АМД несколько уменьшил токсичность йохимбина. В модели коразоловых судорог не выявлено изменений латентного периода, следовательно, ГАМК-ергическая активность отсутствует у всех агентов, что поддерживает предположение о схожем механизме действия АМД и азаадамантанов.

Заключение

Заключение. К-372 и К-818 проявляют выраженную противопаркинсоническую активность в МФТП-модели, а также эффективны в модели паркинсонического тремора у мышей. У агентов обнаружены эффекты потенциации адренергической системы и отсутствие признаков ГАМК-ергической стимуляции.

Parkinson’s disease (PD) involves degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons with a consequent imbalance across multiple neurotransmitter systems regulating basal ganglia function. Amantadine (AMD; 1-aminoadamantane) is a low-affinity, uncompetitive NMDA receptor antagonist and a modulator of CNS neurotransmission that alleviates motor symptoms of PD but is limited by modest efficacy. Azaadamantanes bearing a monoterpene moiety are proposed as aminoadamantane analogs with potential to stimulate dopaminergic transmission and antagonize glutamatergic NMDA receptors.

Aim of the study was to compare the effects of monoterpene-containing azaadamantanes (K-372, K-818) and AMD on key neurotransmitter systems implicated in PD pathogenesis using validated in vivo models.

Material and methods

Material and methods. Male CD-1 and C57BL/6 mice received a single intraperitoneal dose of each agent at 20 mg/kg. Outcomes were measured in the following models: parkinsonism, induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), haloperidol-induced catalepsy, arecoline-induced tremor, yohimbine toxicity, and corazole-induced seizures models.

Results and discussion

Results and discussion. In the MPTP model, K-372 and K-818 significantly improved locomotor and exploratory activity, indicating dopaminergic stimulation, whereas AMD significantly improved only one locomotor endpoint (p<0,05). In haloperidol-induced catalepsy, only K-818 showed significant anticataleptic activity comparable to AMD, whereas K-372 had no effect. In the arecoline tremor assay, K-372 and K-818 prolonged latency and reduced tremor duration more effectively than AMD, suggesting a moderate central antimuscarinic action, while AMD produced no significant effect. In yohimbine toxicity model, K-372 and K-818 decreased animal survival, corresponds to potentiation of adrenergic transmission, whereas AMD showed a modest trend toward lower toxicity. In the corazole model, none of the agents altered seizure latency, indicating no evidence of GABAergic stimulation, which aligns with a mechanism resembling amantadine.

Conclusions

Conclusions. K-372 and K-818 demonstrate robust antiparkinsonian activity in the MPTP model and efficacy against muscarinic arecoline-induced tremor in mice, while exhibiting adrenergic potentiation and no signs of GABAergic stimulation.

болезнь ПаркинсонаамантадиназаадамантаныМФТП-индуцированный паркинсонизмгалоперидоловая каталепсияареколиновый треморParkinson’s diseaseamantadineazaadamantanesMPTP-induced parkinsonismhaloperidol-induced catalepsyarecoline-induced tremorРабота выполнена при поддержке РНФ, грант № 23-25-00428This work was supported by the Russian Science Foundation (RSF), grant No. 23-25-00428ReferencesZhu J., Cui Y., Zhang J., Yan R., Su D., Zhao D., Wang A., Feng T. Temporal trends in the prevalence of Parkinson’s disease from 1980 to 2023: a systematic review and meta-analysis. Lancet Healthy Longev. 2024;5(7):464–479. doi: 10.1016/S26667568(24)00094-1Zhu J., Cui Y., Zhang J., Yan R., Su D., Zhao D., Wang A., Feng T. Temporal trends in the prevalence of Parkinson’s disease from 1980 to 2023: a systematic review and meta-analysis. Lancet Healthy Longev. 2024;5(7):464–479. doi: 10.1016/S26667568(24)00094-1Ramesh S., Arachchige A.S.P.M. Depletion of dopamine in Parkinson’s disease and relevant therapeutic options: A review of the literature. AIMS Neurosci. 2023;10(3):200. doi: 10.3934/Neuroscience.2023017.Ramesh S., Arachchige A.S.P.M. Depletion of dopamine in Parkinson’s disease and relevant therapeutic options: A review of the literature. AIMS Neurosci. 2023;10(3):200. doi: 10.3934/Neuroscience.2023017.Jing X.Z., Yuan X.Z., Luo X., Zhang S.Y., Wang X.P. An update on nondopaminergic treatments for motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Curr. Neuropharmacol. 2023;21(8):1806–1826. doi: 10.2174/1570159X20666220222150811Jing X.Z., Yuan X.Z., Luo X., Zhang S.Y., Wang X.P. An update on nondopaminergic treatments for motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Curr. Neuropharmacol. 2023;21(8):1806–1826. doi: 10.2174/1570159X20666220222150811Silva A.B.R.L., de Oliveira R.W.G., Diógenes G.P., de Castro Aguiar M.F., Sallem C.C., Lima M.P.P., de Albuquerque Filho L.B., de Medeiros S.D.P., de Mendonça L.L.P., de Santiago Filho P.C. Premotor, nonmotor and motor symptoms of Parkinson’s disease: a new clinical state of the art. Ageing Res. Rev. 2023;84:101834. doi: 10.1016/j.arr.2022.101834Silva A.B.R.L., de Oliveira R.W.G., Diógenes G.P., de Castro Aguiar M.F., Sallem C.C., Lima M.P.P., de Albuquerque Filho L.B., de Medeiros S.D.P., de Mendonça L.L.P., de Santiago Filho P.C. Premotor, nonmotor and motor symptoms of Parkinson’s disease: a new clinical state of the art. Ageing Res. Rev. 2023;84:101834. doi: 10.1016/j.arr.2022.101834Almohmadi N.H., Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Albuhadily A.K., Abdelaziz A.M., Jabir M.S., Alexiou A., Papadakis M., Batiha G.E.-S. Glutamatergic dysfunction in neurodegenerative diseases focusing on Parkinson’s disease: Role of glutamate modulators. Brain Res. Bull. 2025:111349. doi: 10.1016/j.brainresbull.2025.111349Almohmadi N.H., Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Albuhadily A.K., Abdelaziz A.M., Jabir M.S., Alexiou A., Papadakis M., Batiha G.E.-S. Glutamatergic dysfunction in neurodegenerative diseases focusing on Parkinson’s disease: Role of glutamate modulators. Brain Res. Bull. 2025:111349. doi: 10.1016/j.brainresbull.2025.111349Пилипович А., Голубев В. Амантадины: опыт применения при болезни Паркинсона. Мед. сов. 2016;(11):52–56. doi: 10.21518/2079-701X-201611-52-56Pilipovich A., Golubev V. Amantadines: Experience in the treatment of Parkinson’s disease. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2016;(11):52–56. [In Russian] doi: 10.21518/2079-701X-2016-11-52-56Rascol O., Fabbri M., Poewe W. Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease and other movement disorders. Lancet Neurol. 2021;20(12):1048– 1056. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00249-0Rascol O., Fabbri M., Poewe W. Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease and other movement disorders. Lancet Neurol. 2021;20(12):1048– 1056. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00249-0Crosby N.J., Deane K., Clarke C.E. Amantadine in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2003(1). doi: 10.1002/14651858.CD003468.Crosby N.J., Deane K., Clarke C.E. Amantadine in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2003(1). doi: 10.1002/14651858.CD003468.Ide N., Hosoya Y., Yamamoto M., Shigeno A., Obayashi M., Asada K., Matsushima S. Central nervous system adverse reactions to amantadine intoxication: a case report and analysis of JADER. In Vivo. 2024;38(4):2090–2096. doi: 10.21873/invivo.13669Ide N., Hosoya Y., Yamamoto M., Shigeno A., Obayashi M., Asada K., Matsushima S. Central nervous system adverse reactions to amantadine intoxication: a case report and analysis of JADER. In Vivo. 2024;38(4):2090–2096. doi: 10.21873/invivo.13669Сорокина И.В., Мешкова Ю.В., Айдагулова С.В., Толстикова Т.Г., Пономарев К.Ю., Суслов Е.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Противовоспалительная и анальгетическая активность азаадамантанов – аналогов амантадина. Химия в интересах устойчив. развития. 2023;31:712–717. doi: 10.15372/KhUR2023518Sorokina I.V., Meshkova Yu.V., Aydagulova S.V., Tolstikova T.G., Ponomarev K.Yu., Suslov E.V., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F. Anti-inflammatory and analgesic activity of azaadamantanes – analogues of amantadine. Khimiya v interesakh ustoychivogo razvitiya = Chemistry for Sustainable Development. 2023;31: 692–697. doi: 10.15372/CSD2023518Суслов Е.В., Пономарев К.Ю., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Азаадамантаны – новый перспективный каркасный блок для медицинской химии и фармакологии. Биоорган. химия. 2021;47(6):659– 682. doi: 10.31857/s0132342321060233.Suslov E.V., Ponomarev K.Yu., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F. Azaadamantanes, a New Promising Scaffold for Medical Chemistry. Russ. J. Bioorg. Chem. 2021; 47: 1133–1154. doi: 10.1134/s1068162021060236Jackson-Lewis V., Przedborski S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Nat. Protoc. 2007;2(1):141–151. doi: 10.1038/nprot.2006.342Jackson-Lewis V., Przedborski S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Nat. Protoc. 2007;2(1):141–151. doi: 10.1038/nprot.2006.342Миронов А., Бунатян Н., Васильев А. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.Mironov A., Bunatjan N., Vasil’ev A. Guidelines for conducting clinical trials of medicines. M.: Grifi K, 2012. 944 p. [In Russian]Lapin I. Adrenergic nonspecific potentiation of yohimbine toxicity in mice by antidepressants and related drugs and antiyohimbine action of antiadrenergic and serotonergic drugs. Psychopharmacology (Berl.).1980;70(2):179–185. doi: 10.1007/BF00435311Lapin I. Adrenergic nonspecific potentiation of yohimbine toxicity in mice by antidepressants and related drugs and antiyohimbine action of antiadrenergic and serotonergic drugs. Psychopharmacology (Berl.).1980;70(2):179–185. doi: 10.1007/BF00435311Tyler M.W., Zaldivar-Diez J., Haggarty S.J. Classics in chemical neuroscience: haloperidol. ACS Chem. Neurosci. 2017;8(3):444–453. doi: 10.1021/acschemneuro.7b00018Tyler M.W., Zaldivar-Diez J., Haggarty S.J. Classics in chemical neuroscience: haloperidol. ACS Chem. Neurosci. 2017;8(3):444–453. doi: 10.1021/acschemneuro.7b00018Капица И., Кокшенев И., Вальдман Е., Воронина Т. Изучение эффектов инъекционной формы гимантана на экспериментальных моделях паркинсонического синдрома. Фармакокинет. и фармакодинам. 2012;(2):10–16.Kapitsa I., Kokshenev I., Val’dman E., Voronina T. Study of the effects of the injectable form of gimantane on experimental models of Parkinson’s syndrome. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2012;(2):10–16. [In Russian]Swann A.C., Lijffijt M., Lane S.D., Cox B., Steinberg J.L., Moeller F.G. Norepinephrine and impulsivity: effects of acute yohimbine. Psychopharmacology (Berl.). 2013;229(1):83–94. doi: 10.1007/s00213013-3088-7Swann A.C., Lijffijt M., Lane S.D., Cox B., Steinberg J.L., Moeller F.G. Norepinephrine and impulsivity: effects of acute yohimbine. Psychopharmacology (Berl.). 2013;229(1):83–94. doi: 10.1007/s00213013-3088-7Chai A. Pleiotropic neurotransmitters: neurotransmitter-receptor crosstalk regulates excitation-inhibition balance in social brain functions and pathologies. Front. Neurosci. 2025;19:1552145. doi: 10.3389/fnins.2025.1552145Chai A. Pleiotropic neurotransmitters: neurotransmitter-receptor crosstalk regulates excitation-inhibition balance in social brain functions and pathologies. Front. Neurosci. 2025;19:1552145. doi: 10.3389/fnins.2025.1552145

The authors declare that there are no conflicts of interest present.