Лекарственные препараты, применяемые в лечении болезни Альцгеймера: обзор современных клинических исследований и перспективных терапевтических мишеней

Лекарственные препараты, применяемые при болезни Альцгеймера, в настоящее время направлены преимущественно на устранение симптомов заболевания, более современные препараты на основе моноклональных антител пока имеют ограниченное применение. В данной работе проведен анализ лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, включая обзор клинических исследований и препаратов, применяющихся в клинической практике.

Результаты и их обсуждение. Проанализированы основные подходы к терапии: препараты для базисной терапии (ингибиторы холинэстеразы, мемантин) и новые препараты на основе моноклональных антител (леканемаб, донанемаб), нацеленные на бета-амилоид, которые замедляют снижение когнитивных функций на ранних стадиях болезни, но при этом связаны с риском появления амилоид-связанных аномалий визуализации (ARIA). Также рассмотрены перспективные направления разработки препаратов: терапия, нацеленная на тау-белок, применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (семаглутид), модуляция нейровоспаления (интерлейкин-2) и генная терапия. Выявлено, что большинство клинических исследований (208 на I‒III фазе) сфокусированы на антиамилоидных препаратах и снижении накопления тау-белков в головном мозге.

Заключение. Разработка лекарственных препаратов смещается от симптоматической к патогенетической терапии. Несмотря на появление антиамилоидных антител, их применение ограничено рисками и высокой стоимостью. Перспективными направлениями терапии являются разработка биспецифических антител, комбинированной терапии, сочетающей несколько механизмов, а также генной терапией.

1. Ertekin-Taner N. Genetics of Alzheimer’s disease: a centennial review. Neurol. Clin. 2007;25(3):611– 667. doi: 10.1016/j.ncl.2007.03.009

2. Armstrong R. Risk factors for Alzheimer’s disease. Folia Neuropathol. 2019;57(2):87–105. doi: 10.5114/fn.2019.85929

3. Kabir M.T., Uddin M.S., Mamun A.A., Jeandet P., Aleya L., Mansouri R.A., Ashraf G.M., Mathew B., Bin-Jumah M.N., Abdel-Daim M.M. Combination drug therapy for the management of Alzheimer’s disease. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(9):3272. doi: 10.3390/ijms21093272

4. Liu P.P., Xie Y., Meng X.Y., Kang J.S. History and progress of hypotheses and clinical trials for Alzheimer’s disease. Signal Transduct. Target Ther. 2019;4:29. doi: 10.1038/s41392-019-0063-8

5. Tiwari S., Atluri V., Kaushik A., Yndart A., Nair M. Alzheimer’s disease: Pathogenesis, diagnostics, and therapeutics. Int. J. Nanomedicine. 2019;14:5541– 5554. doi: 10.2147/IJN.S200490

6. Sharma P., Srivastava P., Seth A., Tripathi P.N., Banerjee A.G., Shrivastava S.K. Comprehensive review of mechanisms of pathogenesis involved in Alzheimer’s disease and potential therapeutic strategies. Prog. Neurobiol. 2019;174:53–89. doi: 10.1016/j.pneurobio.2018.12.006

7. Liu J., Chang L., Song Y., Li H., Wu Y. The role of NMDA receptors in Alzheimer’s disease. Front. Neurosci. 2019;13:43. doi: 10.3389/fnins.2019.00043

8. Belaid A.A., Bush A.I., Ayton S. Apolipoprotein E in Alzheimer’s disease: Molecular insights and therapeutic opportunities. Mol. Neurodegener. 2025;20(1):47. doi: 10.1186/s13024-025-00843-y

9. Andrade-Guerrero J., Santiago-Balmaseda A., Jeronimo-Aguilar P., Vargas-Rodríguez I., Cadena-Suarez A.R., Sanchez-Garibay C., Pozo-Molina G., Mendez-Catala C.F., Cardenas-Aguayo M.D., Diaz-Cintra S., Pacheco-Herrero M., Luna-Munoz J., Soto-Rojas L.O. Alzheimer’s disease: An updated overview of its genetics. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(4):3754. doi: 10.3390/ijms24043754

10. Asiri Y.A., Mostafa G.A. Donepezil. Profiles Drug Subst. Excip. Relat. Methodol. 2010;35:117–150. doi: 10.1016/S1871-5125(10)35003-5

11. Lilienfeld S. Galantamine – a novel cholinergic drug with a unique dual mode of action for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. CNS Drug Rev. 2002;8(2):159–176. doi: 10.1111/j.15273458.2002.tb00221.x

12. Kutzing M.K., Luo V., Firestein B.L. Protection from glutamate-induced excitotoxicity by memantine. Ann. Biomed. Eng. 2012;40(5):1170–1181. doi: 10.1007/s10439-011-0494-z

13. McShane R., Westby M.J., Roberts E., Minakaran N., Schneider L., Farrimond L.E., Maayan N., Ware J., Debarros J. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2019;3(3):CD003154. doi: 10.1002/14651858.CD003154.pub6

14. Howard R., McShane R., Lindesay J., Ritchie C., Baldwin A., Barber R., Burns A., Dening T., Findlay D., Holmes C., Hughes A., Jacoby R., Jones R., McKe-ith I., Macharouthu A., O’Brien J., Passmore P., Shee-han B., Juszczak E., Katona C., Hills R., Knapp M., Ballard C., Brown R., Banerjee S., Onions C., Griffin M., Adams J., Gray R., Johnson T., Bentham P., Phillips P. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N. Engl J. Med. 2012;366(10):893–903. doi: 10.1056/NEJMoa1106668

15. Peters J., Bromberg U., Schneider S., Brassen S., Menz M., Banaschewski T., Conrod P.J., Flor H., Gallinat J., Garavan H., Heinz A., Itterman B., Lathrop M., Martinot J.L., Paus T., Poline J.B., Robbins T.W., Rietschel M., Smolka M., Ströhle A., Struve M., Loth E., Schumann G., Büchel C.; IMAGEN Consortium. Lower ventral striatal activation during reward anticipation in adolescent smokers. Am. J. Psychiatry. 2011;168(6):603–609. doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10071024

16. Hampel H., Elhage A., Cho M., Apostolova L.G., Nicoll J.A.R., Atri A. Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA): radiological, biological and clinical characteristics. Brain. 2023;146(11):4414– 4424. doi: 10.1093/brain/awad188

17. Doran S.J., Sawyer R.P. Risk factors in developing amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) and clinical implications. Front. Neurosci. 2024;18:1326784. doi: 10.3389/fnins.2024.1326784

18. Budd Haeberlein S., Aisen P.S., Barkhof F., Chalkias S., Chen T., Cohen S., Dent G., Hansson O., Harrison K., von Hehn C., Iwatsubo T., Mallinckrodt C., Mummery C.J., Muralidharan K.K., Nestorov I., Nisenbaum L., Rajagovindan R., Skordos L., Tian Y., van Dyck C.H., Vellas B., Wu S., Zhu Y., Sandrock A. Two randomized phase 3 studies of aducanumab in early Alzheimer’s disease. J. Prev. Alzheimers Dis. 2022;9(2):197–210. doi: 10.14283/jpad.2022.30

19. Yoon C.H., Groff C., Criss O. Lecanemab: A second-in-class therapy for the management of early Alzheimer’s disease. Innov. Pharm. 2024;15(1):5787. doi: 10.24926/iip.v15i1.5787

20. van Dyck C.H., Swanson C.J., Aisen P., Bateman R.J., Chen C., Gee M., Kanekiyo M., Li D., Reyderman L., Cohen S., Froelich L., Katayama S., Sabbagh M., Vellas B., Watson D., Dhadda S., Irizarry M., Kramer L.D., Iwatsubo T. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 2023;388(1):9–21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948

21. Jönsson L., Wimo A., Handels R., Johansson G., Boada M., Engelborghs S., Frölich L., Jessen F., Kehoe P.G., Kramberger M., de Mendonςa A., Ousset P.J., Scarmeas N., Visser P.J., Waldemar G., Winblad B. The affordability of lecanemab, an amyloid-targeting therapy for Alzheimer’s disease: An EADC-EC viewpoint. Lancet Reg. Health Eur. 2023;29:100657. doi: 10.1016/j.lanepe.2023.100657

22. Sims J.R., Zimmer J.A., Evans C.D., Lu M., Ardayfio P., Sparks J., Wessels A.M., Shcherbinin S., Wang H., Monkul Nery E.S., Collins E.C., Solomon P., Salloway S., Apostolova L.G., Hansson O., Ritchie C., Brooks D.A., Mintun M., Skovronsky D.M., TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512–527. doi: 10.1001/jama.2023.13239

23. Monteiro A.R., Barbosa D.J., Remião F., Silva R. Alzheimer’s disease: Insights and new prospects in disease pathophysiology, biomarkers and disease-modifying drugs. Biochem. Pharmacol. 2023;211:115522. doi: 10.1016/j.bcp.2023.115522

24. Roberts M., Sevastou I., Imaizumi Y., Mistry K., Talma S., Dey M., Gartlon J., Ochiai H., Zhou Z., Akasofu S., Tokuhara N., Ogo M., Aoyama M., Aoyagi H., Strand K., Sajedi E., Agarwala K.L., Spidel J., Albone E., Horie K., Staddon J.M., de Silva R. Preclinical characterization of E2814, a high-affinity antibody targeting the microtubule-binding repeat domain of tau for passive immunotherapy in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. Commun. 2020;8(1):13. doi: 10.1186/s40478-020-0884-2

25. Faridar A., Gamez N., Li D., Wang Y., Boradia R., Thome A.D., Zhao W., Beers D.R., Thonhoff J.R., Nakawah M.O., Román G.C., Volpi J.J., Toledo J.B., George M., Davis C.S., Pascual B., Grundman M., Masdeu J.C., Appel S.H. Low-dose interleukin-2 in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: A randomized clinical trial. Alzheimer’s Res. Ther. 2025;17(1):146. doi: 10.1186/s13195-025-01791-x

26. Pan X., Kaminga A.C., Wen S.W., Wu X., Acheampong K., Liu A. Dopamine and dopamine receptors in Alzheimer’s disease: A systematic review and network meta-analysis. Front. Aging Neurosci. 2019;11:175. doi: 10.3389/fnagi.2019.00175

27. Haukedal H., Freude K.K. Implications of glycosylation in Alzheimer’s disease. Front. Neurosci. 2021;14:625348. doi: 10.3389/fnins.2020.625348

28. Nowell J., Blunt E., Gupta D., Edison P. Antidiabetic agents as a novel treatment for Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Ageing Res. Rev. 2023;89:101979. doi: 10.1016/j.arr.2023.101979

29. Zheng J., Xu M., Walker V., Yuan J., Korologou-Linden R., Robinson J., Huang P., Burgess S., Au Yeung S.L., Luo S., Holmes M.V., Davey Smith G., Ning G., Wang W., Gaunt T.R., Bi Y. Evaluating the efficacy and mechanism of metformin targets on reducing Alzheimer’s disease risk in the general population: A mendelian randomisation study. Diabetologia. 2022;65(10):1664–1675. doi: 10.1007/s00125022-05743-0

30. Novak G., Streffer J.R., Timmers M., Henley D., Brashear H.R., Bogert J., Russu A., Janssens L., Tesseur I., Tritsmans L., Van Nueten L., Engelborghs S. Long-term safety and tolerability of atabecestat (JNJ54861911), an oral BACE1 inhibitor, in early Alzheimer’s disease spectrum patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled study and a two-period extension study. Alz. Res. Therapy. 2020;12(1):58. doi: 10.1186/s13195-020-00614-5

31. Bazzari F.H., Bazzari A.H. BACE1 inhibitors for Alzheimer’s disease: The past, present and any future? Molecules. 2022;27(24):8823. doi: 10.3390/molecules27248823

32. Wolfe M.S. γ-Secretase: Once and future drug target for Alzheimer’s disease. Expert. Opin. Drug. Discov. 2023;19(1):5–8. doi: 10.1080/17460441.2023.2277350