Назначение синтетического монофенола ТС-13 совместно с доксорубицином усиливает антимитотический эффект и минимизирует побочное действие цитостатика при моделировании опухолевого роста

Токсичность химиотерапии и химиорезистентность опухолей остаются ключевыми проблемами современной онкологии. Одним из перспективных подходов является применение редокс-активных соединений, снижающих выраженность окислительного стресса, в том числе путем активации сигнальной системы антиоксидантреспонсивного элемента Keap1/Nrf2/ARE, для улучшения эффективности терапии и нивелирования ее побочных эффектов.

Цель настоящего исследования – оценить влияние синтетического монофенола ТС-13, проявляющего прямую и опосредованную антиоксидантную активность, на развитие и метастазирование карциномы легких Льюис у мышей.

Материал и методы. Работа выполнена на 106 самках мышей C57BL, распределенных на 12 групп. Часть животных в течение месяца перорально получали ТС-13 или препарат сравнения третбутилгидрохинон (tBHQ) (100 мг/кг массы тела), после чего соответствующим группам мышей внутримышечно имплантировали взвесь клеток карциномы легких Льюис (2×105 клеток/мышь). Затем части животных двукратно вводили доксорубицин в кумулятивной дозе 8 мг/кг тела. По прошествии 7 недель ткани опухоли и легких подвергали стандартной гистологической обработке, при помощи подсчета фигур митозов оценивали активность роста опухоли, описывали общую морфологическую картину опухолевой ткани, ткани легких.

Результаты и их обсуждение. Доксорубицин и ТС-13 оказывают выраженное антимитотическое действие, которое усиливается при их сочетанном применении. Комбинированная терапия цитостатика и ТС-13 угнетает метастатическую активность опухоли и снижает общую площадь опухолевых образований в легких эффективнее, чем изолированное применение доксорубицина, ТС-13 или tBHQ. Назначение как ТС-13, так и tBHQ в равной степени угнетает развитие метастазов в легких, снижа снижая количество опухолевых клеток и образование крупных очагов метастазирования. Использование ТС-13 в сочетании с доксорубицином частично компенсирует дискомплексацию эпителия, выстилающего бронхи легких.

Заключение. Синтетический монофенол ТС-13, который является как прямым антиоксидантом, так и активатором системы Keap1/Nrf2/ARE, показывает потенциал для оптимизации противоопухолевой терапии, усиливая эффект доксорубицина и способствуя угнетению опухолевого роста и метастазирования. Его использование в сочетании с доксорубицином также помогает уменьшить повреждение тканей, снижая негативное влияние на эпителий бронхов. Эти свойства ТС-13 открывают перспективы для смягчения побочных эффектов и повышения эффективности стандартных химиотерапевтических схем.

1. Bray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I., Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2024;74(3):229–263. doi: 10.3322/caac.21834

2. Collaborators GBDCoD. Global burden of 288 causes of death and life expectancy decomposition in 204 countries and territories and 811 subnational locations, 1990–2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2024;403(10440):2100–2132. doi: 10.1016/S01406736(24)00367-2

3. Klaunig J.E. Oxidative stress and cancer. Curr. Pharm. Des. 2018;24(40):4771-4778. doi: 10.2174/1381612825666190215121712

4. Зенков Н.К., Кожин П.М., Вчерашняя А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Особенности редокс-регуляции в опухолевых клетках. Сиб. науч. мед. ж. 2019;39(2):11–26. doi:10.15372/SSMJ20190202

5. Azmanova M., Pitto-Barry A. Oxidative stress in cancer therapy: friend or enemy? Chembiochem. 2022;23(10):e202100641. doi: 10.1002/cbic.202100641

6. Saikolappan S., Kumar B., Shishodia G., Koul S., Koul H.K. Reactive oxygen species and cancer: A complex interaction. Cancer Lett. 2019;452:132–143. doi: 10.1016/j.canlet.2019.03.020

7. Iqbal M.J., Kabeer A., Abbas Z., Siddiqui H.A., Calina D., Sharifi-Rad J., Cho W.C. Interplay of oxidative stress, cellular communication and signaling pathways in cancer. Cell Commun Signal. 2024;22(1):7. doi: 10.1186/s12964-023-01398-5

8. Hasan S.K., Jayakumar S., Espina Barroso E., Jha A., Catalano G., Sandur S.K., Noguera N.I. Molecular targets of oxidative stress: Focus on nuclear factor erythroid 2-related factor 2 function in leukemia and other cancers. Cells. 2025;14(10):14100713. doi: 10.3390/cells14100713

9. Morgenstern C., Lastres-Becker I., Demirdogen B.C., Costa V.M., Daiber A., Foresti R., Motterlini R., Kalyoncu S., Arioz B.I., Genc S., … Copple I.M. Biomarkers of Nrf2 signalling: Current status and future challenges. Redox Biol. 2024;72:103134. doi: 10.1016/j.redox.2024.103134

10. Меньщикова Е.Б., Храпова М.В., Кожин П.М., Чечушков А.В., Петрова Е.С., Серых А.Е., Ромах Л.П., Кандалинцева Н.В. Оригинальный синтетический монофенольный антиоксидант комбинированного действия угнетает рост опухоли in vivo. Сиб. науч. мед. ж. 2024;44(6):128–137. doi: 10.18699/SSMJ20240612

11. Chen F., Xiao M., Hu S., Wang M. Keap1-Nrf2 pathway: a key mechanism in the occurrence and development of cancer. Front. Oncol. 2024;14:1381467. doi: 10.3389/fonc.2024.1381467

12. Yang X., Liu Y., Cao J., Wu C., Tang L., Bian W., Chen Y., Yu L., Wu Y., Li S., Shen Y., Xia J., Du J. Targeting epigenetic and post-translational modifications of NRF2: key regulatory factors in disease treatment. Cell Death Discov. 2025;11(1):189. doi: 10.1038/s41420-025-02491-z

13. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Павлов В.С., Ромах Л.П., Храпова М.В., Серых А.Е., Грицык О.Б., Кандалинцева Н.В. Влияние новых водорастворимых фенольных антиоксидантов на активность NRF2подконтрольных ферментов, систему глутатиона и транслокацию NRF2 в ядро. Сиб. науч. мед. ж. 2020;40(6):58–69. doi: 10.15372/SSMJ20200606

14. Храпов С.Е., Кожин П.М., Храпова М.В., Серых А.Е., Ромах Л.П., Павлов В.С., Чечушков А.В., Хольшин С.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Повышение экспрессии генов аутофагии и NRF2зависимого сигнального пути новыми монофенольными антиоксидантами зависит от их структуры. Сиб. науч. мед. ж. 2021;41(3):25–31. doi: 10.18699/SSMJ20210303

15. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Олейник А.С., Просенко А.Е., Гусаченко О.Н., Шкляева О.А., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений. Биохимия. 2007;72(6):790–798.

16. Kciuk M., Gielecinska A., Mujwar S., Kolat D., Kaluzinska-Kolat Z., Celik I., Kontek R. Doxorubicin-an agent with multiple mechanisms of anticancer activity. Cells. 2023;12(4):12040659. doi: 10.3390/cells12040659

17. Rojo de la Vega M., Chapman E., Zhang D.D. NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer Cell. 2018;34(1):21–43. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.022

18. Jiang X.S., Cai M.Y., Li X.J., Zhong Q., Li M.L., Xia Y.F., Shen Q., Du X.G., Gan H. Activation of the Nrf2/ARE signaling pathway protects against palmitic acid-induced renal tubular epithelial cell injury by ameliorating mitochondrial reactive oxygen speciesmediated mitochondrial dysfunction. Front Med (Lausanne). 2022;9:939149. doi: 10.3389/fmed.2022.939149

19. Bae T., Kwak M.K. Kelch-like ECH-associated protein 1/nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathway and its interplay with oncogenes in lung tumorigenesis. J. Cancer Prev. 2024;29(4):89–98. doi:10.15430/JCP.24.021

20. Guo L., Zhang J., Li Y., Gao Y., Huang J., Liu M., Li J., Chai W., Li Y. 3,3’-diindolylmethane induces ferroptosis and inhibits proliferation in nonsmall-cell lung cancer through the AHR/NRF2/GPX4 axis. Discov. Oncol. 2025;16(1):344. doi: 10.1007/s12672-025-02096-z

21. Wang J., Zhuang H., Yang X., Guo Z., Zhou K., Liu N., An Y., Chen Y., Zhang Z., Wang M., Chang X. Exploring the mechanism of ferroptosis induction by sappanone A in cancer: insights into the mitochondrial dysfunction mediated by NRF2/xCT/GPX4 axis. Int. J. Biol. Sci. 2024;20(13):5145–5161. doi: 10.7150/ijbs.96748

22. Mei J., Tian H.X., Zhang X.Y., Chen Y.S., Wang L.Y., Zhang Z., Zhang Y.L., Rong D.C., Zeng J., Dong M., … Zhang W. Heme oxygenase 1 (HO-1) is a drug target for reversing cisplatin resistance in non-small cell lung cancer. J. Adv. Res. 2025;S20901232(25)00347-9. doi: 10.1016/j.jare.2025.05.033

23. Occhiuto C.J., Moerland J.A., Leal A.S., Gallo K.A., Liby K.T. The multi-faceted consequences of Nrf2 activation throughout carcinogenesis. Mol. Cells. 2023;46(3):176–186. doi: 10.14348/molcells.2023.2191

24. Lin L., Wu Q., Lu F., Lei J., Zhou Y., Liu Y., Zhu N., Yu Y., Ning Z., She T., Hu M. Nrf2 signaling pathway: current status and potential therapeutic targetable role in human cancers. Front. Oncol. 2023;13:1184079. doi: 10.3389/fonc.2023.1184079

25. Tian Y., Tang L., Wang X., Ji Y., Tu Y. Nrf2 in human cancers: biological significance and therapeutic potential. Am. J. Cancer Res. 2024;14(8):3935–3961. doi: 10.62347/LZVO6743

26. Jenkins T., Gouge J. Nrf2 in cancer, detoxifying enzymes and cell death programs. Antioxidants (Basel). 2021;10(7):10071030. doi: 10.3390/antiox10071030

27. Nakamura H., Takada K. Reactive oxygen species in cancer: Current findings and future directions. Cancer Sci. 2021;112(10):3945–3952. doi: 10.1111/cas.15068

28. Sritharan S., Sivalingam N. A comprehensive review on time-tested anticancer drug doxorubicin. Life Sci. 2021;278:119527. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119527

29. Okazaki K., Papagiannakopoulos T., Motohashi H. Metabolic features of cancer cells in NRF2 addiction status. Biophys. Rev. 2020;12(2):435–441. doi: 10.1007/s12551-020-00659-8

30. Imaizumi N., Aniya Y. The role of a membrane-bound glutathione transferase in the peroxynitrite-induced mitochondrial permeability transition pore: formation of a disulfide-linked protein complex. Arch. Biochem. Biophys. 2011;516(2):160–172. doi: 10.1016/j.abb.2011.10.012

31. Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Черенкевич С.Н. Индуктор экспрессии ARE-регулируемых генов фенольный антиоксидант ТС-13 вызывает гибель опухолевых клеток через митохондриально-опосредованный путь. Биофизика. 2015;60(1):120–128.

32. DeBlasi J.M., DeNicola G.M. Dissecting the crosstalk between NRF2 signaling and metabolic processes in cancer. Cancers (Basel). 2020;12(10):12103023. doi: 10.3390/cancers12103023

33. Korga A., Ostrowska M., Iwan M., Herbet M., Dudka J. Inhibition of glycolysis disrupts cellular antioxidant defense and sensitizes HepG2 cells to doxorubicin treatment. FEBS Open Bio. 2019;9(5):959–972. doi: 10.1002/2211-5463.12628