Влияние степени совместимости HLA-генотипа пациента и донора на результат аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – один из эффективных методов лечения заболеваний системы крови. Высокая точность подбора пар донор–реципиент по генам системы HLA снижает риск развития осложнений после алло-ТГСК. Современные методы типирования позволяют проводить исследования HLA-локусов не только в высоком, но и в аллельном разрешении.

Цель исследования – оценить влияние совместимости по пяти HLA-локусам в аллельном разрешении и несоответствий по локусу HLA-DPB1 пар донор–реципиент на исход аллогенной неродственной ТГСК.

Материал и методы. В работу включены 38 пар донор–реципиент, перед проведением ТГСК HLA-типирование по локусам HLA-A, -B, -C, -DQB1, -DRB1 проводили в высоком разрешении. Ретроспективно все обследованные пары донор–реципиент типировали по технологии NGS в аллельном разрешении с использованием набора реагентов AllType NGS II Loci Amplification Kit (One Lambda, США) и NGSgo-MX11-3 (GenDX, Нидерланды). Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения StatTech 4.8.3 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Для классификации вида HLA-DPB1 несоответствия применяли калькулятор DPB1 T-cell Epitope (TCE) Algorithm v2.0.

Результаты и их обсуждение. При оценке общей трехлетней выживаемости для реципиентов, совместимых c донорами 10/10 в аллельном разрешении и менее 10/10, не выявлено статистически значимых различий (p = 0,912). Несовпадение по HLA-DPB1 в соответствии с классификацией не оказало статистически значимого влияния на общую трехлетнюю выживаемость (p = 0,589). В результате анализа установлено, что шансы развития хронической реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов с TCE-недопустимым несоответствием выше (p = 0,045) по сравнению с реципиентами, для которых донор не совместим с TCE-допустимым несоответствием либо полностью совместим.

Заключение. Непермиссивное несоответствие по HLA-DPB1 в парах донор–реципиент является одним из предикторов развития хронической реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов. Полученная методом бинарной логистической регрессии модель имеет хорошую дискриминационную способность (площадь по ROC-кривой 0,713, 95%-й доверительный интервал 0,513–0,912).

1. Passweg J.R., Baldomero H., Bader P., Basak G.W., Bonini C., Duarte R., Dufour C., Kröger N., Kuball J., Lankester A., … European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Is the use of unrelated donor transplantation leveling off in Europe? The 2016 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 2018;53(9):1139–1148. doi: 10.1038/s41409018-0153-1

2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л., Паина О.В., Боровкова А.С., Кузьмич Е.В., Быкова Т.А., Деев Р.В., Исаев А.А. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Рос. ж. дет. гематол. и онкол. 2016;3(3):30–36. doi: 10.15789/1563-0625-HDI-2182

3. Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови. М.: Практика, 2012. 1056 c. Savchenko V.G. Software treatment of blood system diseases. Moskow: Praktika, 2012. 1056 p. [In Russian].

4. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 519-н от 29.07.2022 г. «Об утверждении Порядка проведения медицинского обследования донора, давшего письменное информированное добровольное согласие на изъятие своих органов и (или) тканей для трансплантации». Режим доступа: clck.ru/3PtqNa

5. Marsh S.G., Albert E.D., Bodmer W.F., Bontrop R.E., Dupont B., Erlich H.A., FernándezViña M., Geraghty D.E., Holdsworth R., Hurley C.K., … Trowsdale J. Nomenclature for factors of the HLA system 2010. Tissue Antigens. 2010;75(4):291–455. doi: 10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x

6. Mayor N.P., Wang T., Lee S.J., Kuxhausen M., Vierra-Green C., Barker D.J., Auletta J., Bhatt V.R., Gadalla S.M., Gragert L., … Marsh S.G.E. Impact of previously unrecognized HLA mismatches using ultrahigh resolution typing in unrelated donor hematopoietic cell transplantation. J. Clin. Oncol. 2021;39(21):2397– 2409. doi: 10.1200/JCO.20.03643

7. Mayor N.P., Hayhurst J.D., Turner T.R., Szydlo R.M., Shaw B.E., Bultitude W.P., Sayno J.R., Tavarozzi F., Latham K., Anthias C., … Marsh S.G.E. Recipients receiving better HLA-matched hematopoietic cell transplantation grafts, uncovered by a novel HLA typing method, have superior survival: a retrospective study. Biol. Blood Marrow Transplant. 2019;25(3):443–450. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.768

8. Zou J., Kongtim P., Oran B., Kosmoliaptsis V., Carmazzi Y., Ma J., Li L., Rondon G., Srour S., Copley H.C., … Cao K. Refined HLA-DPB1 mismatch with molecular algorithms predicts outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2022;107(4):844–856. doi: 10.3324/haematol.2021.278993

9. Pidala J., Lee S.J., Ahn K.W., Spellman S., Wang H.L., Aljurf M., Askar M., Dehn J., FernandezViña M., Gratwohl A., … Anasetti C. Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2014;124(16):2596–2606. doi: 10.1182/blood-2014-05-576041

10. Gagne K., Loiseau P., Dubois V., Dufosséx F., Perrier P., Dormoy A., Jollet I., Renac V., Masson D., Picard C., … Cesbron A. Is there any impact of HLA-DPB1 disparity in 10/10 HLA-matched unrelated hematopoietic SCT? Results of a French multicentric retrospective study. Bone Marrow Transplant. 2015;50(2):232–236. doi: 10.1038/bmt.2014.253

11. DPB1 T-Cell Epitope Algorithm v2.0. [Electronic resource]. Available at: http://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/dpb.html.

12. Fleischhauer K., Ahn K.W., Wang H.L., Zito L., Crivello P., Müller C., Verneris M., Shaw B.E., Pidala J., Oudshorn M., Lee S.J., Spellman S.R. Directionality of non-permissive HLA-DPB1 T-cell epitope group mismatches does not improve clinical risk stratification in 8/8 matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2017;52(9):1280–1287. doi: 10.1038/bmt.2017.96

13. Ахмедов М.И., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. Инфекционные осложнения и факторы риска их развития после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематол. и трансфузиол. 2022;67(1):90–107. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-1-90-107

14. Chang J., Hsiao M., Blodget E., Akhtari M. Increased risk of 100-day and 1-year infection-related mortality and complications in haploidentical stem cell transplantation. J. Blood Med. 2019;10:135–143. doi: 10.2147/JBM.S201073

15. Dehn J., Spellman S., Hurley C.K., Shaw B.E., Barker J.N., Burns L.J., Confer D.L., Eapen M., Fernandez-Vina M., Hartzman R., … Pidala J. Selection of unrelated donors and cord blood units for hematopoietic cell transplantation: guidelines from the NMDP/ CIBMTR. Blood. 2019;134(12):924–934. doi: 10.1182/blood.2019001212

16. Fleischhauer K., Shaw B.E., Gooley T., Malkki M., Bardy P., Bignon J.D., Dubois V., Horowitz M.M., Madrigal J.A., Morishima Y., … International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol. 2012;13(4):366–374. doi: 10.1016/s1470-2045(12)70004-9

17. Хамаганова Е.Г., Хижинский С.П., Кузьминова Е.П., Абдраимова А.П., Леонов Е.А., Гапонова Т.В., Паровичникова Е.Н. Оптимальное мультилокусное HLA-типирование у потенциальных доноров аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клин. онкогематол. 2023;16(4):399–406. doi:10.21320/2500-2139-2023-16-4-399-406

18. Flowers M.E., Inamoto Y., Carpenter P.A., Lee S.J., Kiem H.P., Petersdorf E.W., Pereira S.E., Nash R.A., Mielcarek M., Fero M.L., … Martin P.J.Comparative analysis of risk factors for acute graftversus-host disease and for chronic graft-versus-host disease according to National Institutes of Health conse nsus criteria. Blood. 2011;117(11):3214–3219. doi: 10.1182/blood-2010-08-302109