sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20250616sibmed-2595Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEВлияние степени совместимости HLA-генотипа пациента и донора на результат аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клетокThe influence of the degree of compatibility of the patient and donor HLA genotype on the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantationhttps://orcid.org/0009-0008-3107-5634ДудинаЮ. И.DudinaJ. I.

Дудина Юлия Игоревна

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Julia I. Dudina

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

dudina@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7088-3986ЛогиноваМ. А.LoginovaM. A.

Логинова Мария Александровнад.б.н., проф.

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72; 610000, Киров, ул. Московская, 36

Maria A. Loginova - doctor of biological sciences, professor.

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72; 610000, Kirov, Moskovskaya st., 36

loginova@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0090-1891СмирноваД. Н.SmirnovaD. N.

Смирнова Дарья Николаевна - к.б.н.

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Darya N. Smirnova - candidate of biological sciences.

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

smirnovad@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6427-7875МаховаО. А.MakhovaO. A.

Махова Ольга Александровна

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Olga A. Makhova

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

mahova@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8782-6419ОбуховИ. П.ObukhovI. P.

Обухов Иван Павлович

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Ivan P. Obukhov

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

van-obukhov@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0009-4827-3888МорозоваН. А.MorozovaN. A.

Морозова Надежда Александровна

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Nadezhda A. Morozova

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

morozovana@niigpk.ruhttps://orcid.org/0009-0001-1621-1609ОнучинаН. В.OnuchinaN. V.

Онучина Наталья Викторовна - к.б.н.

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Natalia V. Onuchina - candidate of biological sciences.

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

onuchinanv@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8479-3217МинаеваН. В.MinaevaN. V.

Минаева Наталья Викторовна - к.м.н.

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Natalia V. Minaeva - candidate of medical sciences.

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

minaeva@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1948-209XЗоринаН. А.ZorinaN. A.

Зорина Наталья Александровна - к.м.н.

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Natalia A. Zorina - candidate of medical sciences.

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

zorina@niigpk.ruhttps://orcid.org/0009-0006-3097-5230ЛагуноваМ. В.LagunovaM. V.

Лагунова Мария Владимировна

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Maria V. Lagunova

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

lagunovamv@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4836-210XХоробрыхМ. Н.KhorobrykhM. N.

Хоробрых Марина Николаевна

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Marina N. Khorobrykh

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

horobryh@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7205-912XПарамоновИ. В.ParamonovI. V.

Парамонов Игорь Владимирович - д.м.н.

610027, Киров, ул. Красноармейская, 72

Igor V. Paramonov - doctor of medical sciences.

610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya st., 72

iparamon@gmail.comКировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА РоссииРоссияKirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of FMBA of RussiaRussian FederationКировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России; Вятский государственный университетРоссияKirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of FMBA of Russia; Vyatka State UniversityRussian Federation202529012026456175183Copyright © Дудина Ю.И., Логинова М.А., Смирнова Д.Н., Махова О.А., Обухов И.П., Морозова Н.А., Онучина Н.В., Минаева Н.В., Зорина Н.А., Лагунова М.В., Хоробрых М.Н., Парамонов И.В., 20262026Дудина Ю.И., Логинова М.А., Смирнова Д.Н., Махова О.А., Обухов И.П., Морозова Н.А., Онучина Н.В., Минаева Н.В., Зорина Н.А., Лагунова М.В., Хоробрых М.Н., Парамонов И.В.Dudina J.I., Loginova M.A., Smirnova D.N., Makhova O.A., Obukhov I.P., Morozova N.A., Onuchina N.V., Minaeva N.V., Zorina N.A., Lagunova M.V., Khorobrykh M.N., Paramonov I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/2595

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – один из эффективных методов лечения заболеваний системы крови. Высокая точность подбора пар донор–реципиент по генам системы HLA снижает риск развития осложнений после алло-ТГСК. Современные методы типирования позволяют проводить исследования HLA-локусов не только в высоком, но и в аллельном разрешении.

Цель исследования – оценить влияние совместимости по пяти HLA-локусам в аллельном разрешении и несоответствий по локусу HLA-DPB1 пар донор–реципиент на исход аллогенной неродственной ТГСК.

Материал и методы

Материал и методы. В работу включены 38 пар донор–реципиент, перед проведением ТГСК HLA-типирование по локусам HLA-A, -B, -C, -DQB1, -DRB1 проводили в высоком разрешении. Ретроспективно все обследованные пары донор–реципиент типировали по технологии NGS в аллельном разрешении с использованием набора реагентов AllType NGS II Loci Amplification Kit (One Lambda, США) и NGSgo-MX11-3 (GenDX, Нидерланды). Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения StatTech 4.8.3 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Для классификации вида HLA-DPB1 несоответствия применяли калькулятор DPB1 T-cell Epitope (TCE) Algorithm v2.0.

Результаты и их обсуждение. При оценке общей трехлетней выживаемости для реципиентов, совместимых c донорами 10/10 в аллельном разрешении и менее 10/10, не выявлено статистически значимых различий (p = 0,912). Несовпадение по HLA-DPB1 в соответствии с классификацией не оказало статистически значимого влияния на общую трехлетнюю выживаемость (p = 0,589). В результате анализа установлено, что шансы развития хронической реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов с TCE-недопустимым несоответствием выше (p = 0,045) по сравнению с реципиентами, для которых донор не совместим с TCE-допустимым несоответствием либо полностью совместим.

Заключение

Заключение. Непермиссивное несоответствие по HLA-DPB1 в парах донор–реципиент является одним из предикторов развития хронической реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов. Полученная методом бинарной логистической регрессии модель имеет хорошую дискриминационную способность (площадь по ROC-кривой 0,713, 95%-й доверительный интервал 0,513–0,912).

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is one of the effective methods for treating hematological diseases. High accuracy of donor-recipient pair selection based on HLA-system reduces the risk of complications after allo-HSCT. Modern typing methods allow us to study HLA loci not only in high, but also in allelic resolution.

The aim of the study was to evaluate the effect of compatibility at five HLA loci in allelic resolution and mismatches at the HLADPB1 locus of donor-recipient pairs on the outcome of allogeneic unrelated HSCT.

Material and methods

Material and methods. The work included 38 donor-recipient pairs; before HSCT, HLA-typing at the HLA-A, -B, -C, -DQB1, -DRB1 loci was performed in high resolution. Retrospectively, all studied donor–recipient pairs were typed by NGS technology at allelic resolution using the AllType NGS II Loci Amplification Kit (One Lambda, USA) and NGSgo-MX11-3 (GenDX, Netherlands). Statistical data processing was performed using StatTech 4.8.3 software (developer – StatTech LLC, Russia). The DPB1 T-cell Epitope (TCE) Algorithm v2.0 calculator was used to classify the type of HLA-DPB1 mismatch.

Results and discussion

Results and discussion. When assessing the overall three-year survival for recipients compatible with donors 10/10 at allelic resolution and less than 10/10, no statistically significant differences were found (p = 0.912). Mismatch in HLA-DPB1 according to the classification did not have a statistically significant effect on the overall three-year survival (p = 0.589). The analysis revealed that the odds of developing chronic graft-versus-host disease in recipients with TCE-incompatible mismatch were higher (p = 0.045) compared with recipients whose donor was incompatible with TCE-compatible mismatch or fully compatible.

Conclusion

Conclusion. Non-permissive HLA-DPB1 mismatch in donor-recipient pairs is one of the predictors of the development of chronic graft-versus-host disease in recipients. The model obtained by binary logistic regression had good discriminatory ability (area under the ROC curve 0.713; 95 % confidence interval 0.513–0.912).

гемопоэтические стволовые клеткиHLA-совместимость в аллельном разрешениилокус HLA-DPB1hematopoietic stem cellsHLA-compatibility in allelic resolutionHLA-DPB1 locusReferencesPassweg J.R., Baldomero H., Bader P., Basak G.W., Bonini C., Duarte R., Dufour C., Kröger N., Kuball J., Lankester A., … European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Is the use of unrelated donor transplantation leveling off in Europe? The 2016 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 2018;53(9):1139–1148. doi: 10.1038/s41409018-0153-1Passweg J.R., Baldomero H., Bader P., Basak G.W., Bonini C., Duarte R., Dufour C., Kröger N., Kuball J., Lankester A., … European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Is the use of unrelated donor transplantation leveling off in Europe? The 2016 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 2018;53(9):1139–1148. doi: 10.1038/s41409018-0153-1Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л., Паина О.В., Боровкова А.С., Кузьмич Е.В., Быкова Т.А., Деев Р.В., Исаев А.А. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Рос. ж. дет. гематол. и онкол. 2016;3(3):30–36. doi: 10.15789/1563-0625-HDI-2182Afanas’ev B.V., Zubarovskaja L.S., Aljanskij A.L., Paina O.V., Borovkova A.S., Kuzmich E.V., Bykova T.A., Deev R.V., Isaev A.A. Selection of donor of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2016;3(3):30–36. [In Russian]. doi: 10.15789/1563-0625-HDI-2182Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови. М.: Практика, 2012. 1056 c. Savchenko V.G. Software treatment of blood system diseases. Moskow: Praktika, 2012. 1056 p. [In Russian].Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови. М.: Практика, 2012. 1056 c. Savchenko V.G. Software treatment of blood system diseases. Moskow: Praktika, 2012. 1056 p. [In Russian].Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 519-н от 29.07.2022 г. «Об утверждении Порядка проведения медицинского обследования донора, давшего письменное информированное добровольное согласие на изъятие своих органов и (или) тканей для трансплантации». Режим доступа: clck.ru/3PtqNaOrder of the Ministry of Health of Russian Federation № 519-n of 29.07.2022 g. «On approval of the Procedure for conducting a medical examination of a donor who has given written informed voluntary consent to the removal of his organs and (or) tissues for transplantation». [In Russian]. Available at: clck.ru/3PtqNaMarsh S.G., Albert E.D., Bodmer W.F., Bontrop R.E., Dupont B., Erlich H.A., Fernández-Viña M., Geraghty D.E., Holdsworth R., Hurley C.K., … Trowsdale J. Nomenclature for factors of the HLA system 2010. Tissue Antigens. 2010;75(4):291–455. doi: 10.1111/j.1399-0039.2010.01466.xMarsh S.G., Albert E.D., Bodmer W.F., Bontrop R.E., Dupont B., Erlich H.A., FernándezViña M., Geraghty D.E., Holdsworth R., Hurley C.K., … Trowsdale J. Nomenclature for factors of the HLA system 2010. Tissue Antigens. 2010;75(4):291–455. doi: 10.1111/j.1399-0039.2010.01466.xMayor N.P., Wang T., Lee S.J., Kuxhausen M., Vierra-Green C., Barker D.J., Auletta J., Bhatt V.R., Gadalla S.M., Gragert L., … Marsh S.G.E. Impact of previously unrecognized HLA mismatches using ultrahigh resolution typing in unrelated donor hematopoietic cell transplantation. J. Clin. Oncol. 2021;39(21):2397– 2409. doi: 10.1200/JCO.20.03643Mayor N.P., Wang T., Lee S.J., Kuxhausen M., Vierra-Green C., Barker D.J., Auletta J., Bhatt V.R., Gadalla S.M., Gragert L., … Marsh S.G.E. Impact of previously unrecognized HLA mismatches using ultrahigh resolution typing in unrelated donor hematopoietic cell transplantation. J. Clin. Oncol. 2021;39(21):2397– 2409. doi: 10.1200/JCO.20.03643Mayor N.P., Hayhurst J.D., Turner T.R., Szydlo R.M., Shaw B.E., Bultitude W.P., Sayno J.R., Tavarozzi F., Latham K., Anthias C., … Marsh S.G.E. Recipients receiving better HLA-matched hematopoietic cell transplantation grafts, uncovered by a novel HLA typing method, have superior survival: a retrospective study. Biol. Blood Marrow Transplant. 2019;25(3):443–450. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.768Mayor N.P., Hayhurst J.D., Turner T.R., Szydlo R.M., Shaw B.E., Bultitude W.P., Sayno J.R., Tavarozzi F., Latham K., Anthias C., … Marsh S.G.E. Recipients receiving better HLA-matched hematopoietic cell transplantation grafts, uncovered by a novel HLA typing method, have superior survival: a retrospective study. Biol. Blood Marrow Transplant. 2019;25(3):443–450. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.768Zou J., Kongtim P., Oran B., Kosmoliaptsis V., Carmazzi Y., Ma J., Li L., Rondon G., Srour S., Copley H.C., … Cao K. Refined HLA-DPB1 mismatch with molecular algorithms predicts outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2022;107(4):844–856. doi: 10.3324/haematol.2021.278993Zou J., Kongtim P., Oran B., Kosmoliaptsis V., Carmazzi Y., Ma J., Li L., Rondon G., Srour S., Copley H.C., … Cao K. Refined HLA-DPB1 mismatch with molecular algorithms predicts outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2022;107(4):844–856. doi: 10.3324/haematol.2021.278993Pidala J., Lee S.J., Ahn K.W., Spellman S., Wang H.L., Aljurf M., Askar M., Dehn J., Fernandez-Viña M., Gratwohl A., … Anasetti C. Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2014;124(16):2596–2606. doi: 10.1182/blood-2014-05-576041Pidala J., Lee S.J., Ahn K.W., Spellman S., Wang H.L., Aljurf M., Askar M., Dehn J., FernandezViña M., Gratwohl A., … Anasetti C. Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2014;124(16):2596–2606. doi: 10.1182/blood-2014-05-576041Gagne K., Loiseau P., Dubois V., Dufosséx F., Perrier P., Dormoy A., Jollet I., Renac V., Masson D., Picard C., … Cesbron A. Is there any impact of HLA-DPB1 disparity in 10/10 HLA-matched unrelated hematopoietic SCT? Results of a French multicentric retrospective study. Bone Marrow Transplant. 2015;50(2):232–236. doi: 10.1038/bmt.2014.253Gagne K., Loiseau P., Dubois V., Dufosséx F., Perrier P., Dormoy A., Jollet I., Renac V., Masson D., Picard C., … Cesbron A. Is there any impact of HLA-DPB1 disparity in 10/10 HLA-matched unrelated hematopoietic SCT? Results of a French multicentric retrospective study. Bone Marrow Transplant. 2015;50(2):232–236. doi: 10.1038/bmt.2014.253DPB1 T-Cell Epitope Algorithm v2.0. [Electronic resource]. Available at: http://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/dpb.html.DPB1 T-Cell Epitope Algorithm v2.0. [Electronic resource]. Available at: http://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/dpb.html.Fleischhauer K., Ahn K.W., Wang H.L., Zito L., Crivello P., Müller C., Verneris M., Shaw B.E., Pidala J., Oudshorn M., Lee S.J., Spellman S.R. Directionality of non-permissive HLA-DPB1 T-cell epitope group mismatches does not improve clinical risk stratification in 8/8 matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2017;52(9):1280–1287. doi: 10.1038/bmt.2017.96Fleischhauer K., Ahn K.W., Wang H.L., Zito L., Crivello P., Müller C., Verneris M., Shaw B.E., Pidala J., Oudshorn M., Lee S.J., Spellman S.R. Directionality of non-permissive HLA-DPB1 T-cell epitope group mismatches does not improve clinical risk stratification in 8/8 matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2017;52(9):1280–1287. doi: 10.1038/bmt.2017.96Ахмедов М.И., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. Инфекционные осложнения и факторы риска их развития после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематол. и трансфузиол. 2022;67(1):90–107. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-1-90-107Akhmedov M., Kliasova G., Parovichnikova E.N. Infectious complications and their contributing risk factors after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology. 2022;67(1):90–107. [In Russian]. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-1-90-107Chang J., Hsiao M., Blodget E., Akhtari M. Increased risk of 100-day and 1-year infection-related mortality and complications in haploidentical stem cell transplantation. J. Blood Med. 2019;10:135–143. doi: 10.2147/JBM.S201073Chang J., Hsiao M., Blodget E., Akhtari M. Increased risk of 100-day and 1-year infection-related mortality and complications in haploidentical stem cell transplantation. J. Blood Med. 2019;10:135–143. doi: 10.2147/JBM.S201073Dehn J., Spellman S., Hurley C.K., Shaw B.E., Barker J.N., Burns L.J., Confer D.L., Eapen M., Fernandez-Vina M., Hartzman R., … Pidala J. Selection of unrelated donors and cord blood units for hematopoietic cell transplantation: guidelines from the NMDP/ CIBMTR. Blood. 2019;134(12):924–934. doi: 10.1182/blood.2019001212Dehn J., Spellman S., Hurley C.K., Shaw B.E., Barker J.N., Burns L.J., Confer D.L., Eapen M., Fernandez-Vina M., Hartzman R., … Pidala J. Selection of unrelated donors and cord blood units for hematopoietic cell transplantation: guidelines from the NMDP/ CIBMTR. Blood. 2019;134(12):924–934. doi: 10.1182/blood.2019001212Fleischhauer K., Shaw B.E., Gooley T., Malkki M., Bardy P., Bignon J.D., Dubois V., Horowitz M.M., Madrigal J.A., Morishima Y., … International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol. 2012;13(4):366–374. doi: 10.1016/s1470-2045(12)70004-9Fleischhauer K., Shaw B.E., Gooley T., Malkki M., Bardy P., Bignon J.D., Dubois V., Horowitz M.M., Madrigal J.A., Morishima Y., … International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol. 2012;13(4):366–374. doi: 10.1016/s1470-2045(12)70004-9Хамаганова Е.Г., Хижинский С.П., Кузьминова Е.П., Абдраимова А.П., Леонов Е.А., Гапонова Т.В., Паровичникова Е.Н. Оптимальное мультилокусное HLA-типирование у потенциальных доноров аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клин. онкогематол. 2023;16(4):399–406. doi:10.21320/2500-2139-2023-16-4-399-406Khamaganova E.G., Khizhinskij S.P., Kuz’minova E.P., Abdraimova A.P., Leonov E.A., Gaponova T.V., Parovichnikova E.N. Optimal multilocus HLA typing in potential allogeneic hematopoietic stem cell donors. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology. 2023;16(4):399–406. [In Russian]. doi:10.21320/2500-2139-2023-16-4-399-406Flowers M.E., Inamoto Y., Carpenter P.A., Lee S.J., Kiem H.P., Petersdorf E.W., Pereira S.E., Nash R.A., Mielcarek M., Fero M.L., … Martin P.J.Comparative analysis of risk factors for acute graftversus-host disease and for chronic graft-versus-host disease according to National Institutes of Health conse nsus criteria. Blood. 2011;117(11):3214–3219. doi: 10.1182/blood-2010-08-302109Flowers M.E., Inamoto Y., Carpenter P.A., Lee S.J., Kiem H.P., Petersdorf E.W., Pereira S.E., Nash R.A., Mielcarek M., Fero M.L., … Martin P.J.Comparative analysis of risk factors for acute graftversus-host disease and for chronic graft-versus-host disease according to National Institutes of Health conse nsus criteria. Blood. 2011;117(11):3214–3219. doi: 10.1182/blood-2010-08-302109

The authors declare that there are no conflicts of interest present.