Цитокиновая регуляция у практически здоровых женщин и пациенток с невынашиванием беременности, проживающих на территориях Европейского Севера и Арктики РФ

Иммунологические факторы, проявляющиеся в виде системных и локальных изменений иммунного статуса, занимают центральное место в этиологии репродуктивных потерь. Цитокины, оказывая первичное местное воздействие, при увеличении их концентрации в системном кровотоке приобретают системные эффекты. Цель работы – изучить влияние повышенных и пониженных концентраций цитокинов на иммунный статус женщин Европейского Севера и Арктики.

Материал и методы. Обследовано 229 женщин репродуктивного возраста 20–40 лет, из них 209 практически здоровых и 20 пациенток с невынашиванием беременности в ранние сроки 5–7 недель. Изучены иммунологические параметры венозной крови в зависимости от концентрации IL-6, IL-1β, IFN-γ и IL-10 в крови.

Результаты. У практически здоровых женщин Европейского Севера и Арктики повышенная концентрация IL-1β (в 29,21 и 59,46 % случаев соответственно) ассоциирована со снижением уровня зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов с рецептором к трансферрину, к IL-2, молекул главного комплекса гистосовместимости класса II и клеток, меченных к апоптозу, на фоне повышения содержания циркулирующих иммунных комплексов. Увеличение концентрации IFN-γ (в 1,11 и 67,42 % случаев соответственно) связано с подавлением процессов пролиферации и апоптоза, а уровня IL-6 (в 2,22 и 15,73 % случаев) ‒ с активацией клеточно-опосредованной цитотоксичности и адгезивной способности клетки. Повышение концентрации естественного ингибитора иммунной реакции IL-10 (22,52 и 12,34 % случаев соответственно) ассоциировано с уменьшением количества клеток лейкоцитарного ряда, дифференцированных, активированных лимфоцитов и клеток, меченных к гибели. У женщин с невынашиванием беременности в ранние сроки в большом числе случаев (85 %) зарегистрировано снижение концентрации в крови IL-10, негативно влияющее на способность вынашивания плода при беременности из-за повышения цитотоксичности, активности NK-лимфоцитов, а также клеток, программируемых к гибели, усиления продукции реагинов на фоне повышения концентрации циркулирующих иммунных комплексов.

Заключение. Повышение концентрации цитокинов у практически здоровых женщин Европейского Севера и Арктики сопровождается уменьшением числа всех циркулирующих Т-лимфоцитов, зрелых, Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов, Т-лимфоцитов с рецептором к трансферрину, к IL-2, несущих молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II, угнетением процессов пролиферации и апоптоза на фоне повышения концентрации циркулирующих иммунных комплексов, а также увеличения клеточной цитотоксичности и адгезивной способности клеток. У женщин с невынашиванием беременности в ранние сроки отмечается дефицит IL-10, который негативно влияет на способность вынашивания плода при беременности.

1. Добродеева Л.К. Общие механизмы адаптации человека в условиях Арктики. II Лаверовские чтения. Арктика: актуальные проблемы и вызовы: сб. тр. конф., Архангельск, 13–17 ноября 2023 г. Архангельск, 2023. С. 793–797.

2. Филиппова О.Е., Стирманова А.Ю., Шашкова Е.Ю., Арасланова Л.И. Активизация иммунного ответа у жителей Крайнего Севера. Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2012;(4):232.

3. Wang J., Yin T., Liu S. Dysregulation of immune response in PCOS organ system. Front. Immunol. 2023;14:1169232. doi: 10.3389/fimmu.2023.1169232

4. de Mendonca Vieira R., Meagher A., Crespo A.C., Kshirsagar S.K., Iyer V., Norwitz E.R., Strominger J.L., Tilburgs T. Human term pregnancy decidual NK cells generate distinct cytotoxic responses. J. Immunol. 2020;204(12):3149–3159. doi: 10.4049/jimmunol.1901435

5. Du M., Wang W., Huang L., Guan X., Lin W., Yao J., Li L. Natural killer cells in the pathogenesis of preeclampsia: a double-edged sword. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2022;35(6):1–8. doi:10.1080/14767058.2020.1740675

6. Хонина Н.А., Пасман Н.М., Останин А.А., Черных Е.Р. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности. Акушерство и гинекол. 2006;(2):11–15.

7. Ширшев С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции. Т. 2. Екатеринбург, 2002. 556 с.

8. Веропотвелян П.Н., Веропотвелян Н.П., Гужевская И.В. Цитокины в системе «мать–плацента–плод» при физиологическом и патологическом течении беременности. Здоровье жещины. 2013;(1):126–129.

9. Колесникова Н.В. Цитокиновый статус беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью (обзор литературы). Рос. иммунол. ж. 2010;(4):343–351.

10. Проходная В.А., Сурменева С.О., Чибичян Е.Х., Косых А.Ю. Цитокиновый профиль ротовой и десневой жидкости у беременных женщин. Рос. стоматол. ж. 2017;21(4):194–197. doi: 10.18821/1728-2802-2017-21-4-194-197

11. Дятлова Л.И., Ермолаева Е.И., Глухова Т.Н. Значение изменений цитокинового профиля в патогенезе преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности. Инновац. наука. 2015;(11-3):218–221.

12. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Акиньшина С.В. Тромботические микроангиопатии в акушерской практике. М.: ГЭОТАРМедиа, 2017. 304 с.

13. Пономаренко К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями в репродуктивнойсистеме. Ж. акушерства и жен. болезней. 2017;66(4):90–97. doi: 10.17816/JOWD66490-97

14. Жалолова Г.С., Шукуров Ф.И., Жўраева А.Ж., Юлдашева М.А., Абдиева М.О. Роль цитокинов в патогенезе нарушений имплантации женщин с бесплодием, связанных с дисфункцией эндометрия. Eurasian Journal of Medical and Natural Sciences. 2024;(4):224–237. doi: 10.5281/zenodo.14551953

15. Selvaraj R.J., Sbarra A.J., Thomas G.B., Cetrulo C.L., Mitchell G.W. A microtechnique for studying chemiluminescence response of phagocytes using whole blood and its application to the evaluation of phagocytes in pregnancy. J. Reticuloendothel. Soc. 1982;31(1):3–16.

16. Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области: информационные материалы. Ред. Л.К. Добродеева. Архангельск: СГМУ, 2005. 52 с.

17. Зинина Е.П., Царенко С.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И., Бабаянц А.В., Аврамов А.А. Роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при бактериальной пневмонии. Обзор литературы. Вестн. интенсив. терапии. 2021;(1):77– 89. doi: 10.21320/1818-474X-2021-1-77-89

18. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Чита, 2002. 155–181. 19. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. 177–202.

19. Шаповалов К.Г., Томина Е.А., Михайличенко М.И., Сизоненко В.А., Иванов Ю.А. Содержание цитокинов в крови больных при местной холодовой травме. Мед. иммунол. 2008;10(1):89–92.

20. Potey P.M., Rossi A.G., Lucas C.D., Dorward D.A. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential. J. Pathol. 2019;247(5):672–685. doi: 10.1002/path.5221

21. Скуинь Л.М. Иммунологические взаимоотношения в системе «мать–плацента–плод». Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003;(7):1–4.

22. Das S.K. Cell cycle regulatory control for uterine stromal cell decidualization in implantation. Reproduction. 2009;137(6):889–899. doi: 10.1530/REP-08-0539

23. Ishihara K., Hirano T. IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2002;13(4-5):357–368. doi: 10.1016/s1359-6101(02)00027-8

24. Teoh C., Tan S., Tran T. Integrins as therapeutic targets for respiratory diseases. Curr. Mol. Med. 2015;15(8):714–734. doi: 10.2174/1566524015666150921105339

25. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.

26. Cazzola M., Matera M.G., Pezzuto G. Inflammation – а new therapeutic target in pneumonia. Respiration. 2005;72(2):117– 126. doi: 10.1159/000084039

27. Chiu C., Openshaw P.J. Antiviral B cell and T cell immunity in the lungs. Nat. Immunol. 2015;16(1):18–26. doi: 10.1038/ni.3056

28. Koppe U., Suttorp N., Opitz B. Recognition of Streptococcus pneumoniae by the innate immune system. Cell. Microbiol. 2012;14(4):460–466. doi: 10.1111/j.1462-5822.2011.01746.x

29. Обухова О.О., Трунов А.Н., Горбенко О.М., Шваюк А.П. Цитокины и местное хроническое воспаление в формировании бесплодия у женщин фертильного возраста. Сиб. науч. мед. ж. 2019;39(6):77–83. doi: 10.15372/SSMJ20190610

30. Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Свитич О.А., Малушенко С.В. Иммуногенетические аспекты проблемы невынашивания беременности. Рос. иммунол. журн. 2015;(2):194–200.

31. Zheng Z., Huang G., Gao T., Huang T., Zou M., Zou Y., Duan S. Epigenetic changes associated with interleukin-10. Front. Immunol. 2020;11:1105. doi: 10.3389/fimmu.2020.01105

32. Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты. Ред. В.А. Козлов, С.В. Сенников. Новосибирск: Наука, 2004. 140 с.

33. Сашнина Л.Ю., Шахов А.Г., Владимирова Ю.Ю., Никоненко Г.В. Роль цитокинов в обеспечении физиологического течения беременности. Ветеринарный фармакологический вестник. 2022;(3):144–161. doi: 10.17238/issn2541-8203.2022.3.144

34. Вихриев Б.С., Кичемасов С.Х., Скворцов Ю.Р. Местные поражения холодом. Л.: Медицина, 1991. 192 с.

35. Замятина С.В., Ельчанинова С.А., Раевских В.М., Дударева Ю.А., Раченкова Т.В. Цитокины при нормальном течении беременности и невынашивании. Пробл. репродукции. 2024;30(1):72–81. doi: 10.17116/repro20243001172

36. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю. Иммуногистохимические особенности хронического эндометрита при бесплодии и невынашивании беременности (обзор литературы). Изв. вузов. Поволж. регион. Мед. науки. 2015;(4):124–136.

37. Илизарова Н.А. Привычное невынашивание беременности: патоморфологический анализ эндометрия, клинические особенности и обоснование стратегии терапии: aвтореф. дис. … докт. мед. наук. Новосибирск, 2009.

38. Лоскутова И.В., Бичевская Р.Г. Нарушение врожденного иммунитета и выраженности иммунокомплексных реакций у беременных сневынашиванием на фоне экстрагенитальной патологии. Пробл. репродукции. 2021;(1):30–35. doi: 10.37800/RM2021-1-3

39. Duron J.J. Postoperative intraperitoneal adhesion pathophysiology. Colorectal Dis. 2007;9(2):14– 24. doi: 10.1111/j.1463-1318.2007.01343.x

40. Cheong Y.C., Shelton J.B., Laird S.M., Richmond M., Kudesia G., Li T.C., Ledger W.L. IL-1, IL-6 and TNF-alpha concentrations in the peritoneal fluid of women with pelvic adhesions. Hum. Reprod. 2002;17(1):69–75. doi: 10.1093/humrep/17.1.69

41. Азизова М.Э. Клетки иммунной системы как биомаркеры в диагностике аденомиоза. Репродукт. здоровье. Восточная Европа. 2024;(4):548–466. doi: 10.34883/PI.2024.14.4.003

42. Tracey K.J. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J. Clin. Invest. 2007;117(2):289–296. doi: 10.1172/JCI30555

43. Opal S.M., DePalo V.A. Anti-Inflammatory cytokines. Chest. 2000;117(4):1162–1171. doi: 10.1378/chest.117.4.1162

44. Xia H., Peng J., Sun Q., Yang Y., Liu M. Effects of IL 1 beta on RT1 A/RT1 DM at the maternal-fetal interface during pregnancy in rats. Front. Biosci. 2006;11:2868–2875. doi: 10.2741/2015

45. Raghupathy R., Makhseed M., Azizieh F., Omu A., Gupta M., Farhat R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion. Hum. Reprod. 2000;15(3):713–718. doi: 10.1093/humrep/15.3.713

46. Казакова О.А., Долгих О.В. Особенности цитокинового профиля женщин с репродуктивными нарушениями в условиях избыточной контаминации биосред гидроксибензолом. Мед. иммунол. 2021;23(1):173–178. doi: 10.15789/1563-0625-CPF2054

47. Жуковец И.В., Лещенко О.Я., Андриевская И.А., Петрова К.К. Роль цитокинов в развитии ранних потерь беременности у женщин с метаболическими нарушениями в анамнезе. Acta Biomed. Sci. 2020;5(4):8–13. doi: 10.29413/ABS.2020-5.4.1

48. Azizieh F.Y., Raghupathy R. IL-10 and pregnancy complications. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2017;44(2):252–258. doi: 10.12891/ceog3456.2017

49. Фарзалиева А.В., Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю., Крошкина Н.В. Сывороточное содержание про- и противовоспалительных цитокинов у женщин с угрожающим ранним выкидышем в зависимости от исхода беременности. Женское здоровье и репродукция. 2022;(2):42–55.

50. Данусевич И.Н., Лазарева Л.М., Немченко У.М. Характеристика основных звеньев иммунитета и цитокинов эндометрия у женщин с репродуктивными нарушениями. Якут. мед. ж. 2022;(1):79–83. doi: 10.1234/YMJ.2022.77.20

51. Romanowska-Próchnicka K., Felis-Giemza A., Olesińska M., Wojdasiewicz P., Paradowska-Gorycka A., Szukiewicz D. The role of TNF-alpha and anti-TNF-alpha agents during preconception, pregnancy, and breastfeeding. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(6):2922. doi: 10.3390/ijms22062922

52. Wang Q., Zhang J., Wang F. A study of the predictive value of treg and Th1/Th2 cytokines on pregnancy outcome in patients with recurrent pregnancy loss. Altern. Ther. Health. Med. 2023;29(7):400–403.