Характер ассоциированности однонуклеотидных полиморфизмов гена IL10 (rs1800896 и rs1800872) c развитием первичной открытоугольной глаукомы у пациентов различных регионов России по результатам многоцентрового исследования

Один из факторов развития первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) – генетическая предрасположенность, связанная с особенностью регуляторных регионов генов цитокинов. Однако молекулярно-генетические механизмы реализации этого феномена для различных географических регионов остаются неизвестными. Цель исследования – провести анализ особенностей распределения однонуклеотидных полиморфизмов гена IL10 (rs1800896 и rs1800872) в группах пациентов с ПОУГ из четырех регионов РФ: Новосибирской, Ленинградской, Оренбургской областей и Чувашской Республики.

Материал и методы. Проведено сравнительное многоцентровое исследование 499 больных ПОУГ из четырех филиалов ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» (Новосибирский – 199 человек, Чебоксарский – 100 человек, Оренбургский – 100 человек и Санкт-Петербургский – 100 человек). Контрольная группа – 530 индивидуумов аналогичного пола и возраста без данного заболевания. Генотипирование осуществляли методом TaqMan-зондов («Синтол», Россия). Статистически значимыми считались различия при p < 0,05 с учетом поправки Бонферрони (p_cor).

Результаты и их обсуждение. Выявлены статистически значимые разнонаправленные межрегиональные различия в распределении полиморфизмов гена IL10 у пациентов с ПОУГ. У больных из Ленинградской области увеличены частоты аллели IL10-592 C до 87,00 % относительно пациентов из Новосибирской (72,86 %, отношение шансов (OR) = 2,50, p_cor = 0,0006) и Оренбургской (75,50 %, OR = 2,17, p_cor = 0,0276) областей, а также генотипа IL10-592 CC (rs1800872). У носителей данного генотипа в Ленинградской области шансы заболеть ПОУГ в 3,57 раза выше, чем у жителей Новосибирской области (p_cor = 0,0006), и в 2,86 раза – относительно жителей Оренбургской области (p_cor = 0,0084). Для пациентов из Ленинградской области характерными оказались низкие частоты IL10-592 А и IL10-592 СА, а также уменьшение частоты комплексного генотипа IL10-592СA / IL10-1082АА, особенно относительно пациентов из Оренбургской области (24,00 %, OR = 6,00, p_cor = 0,0016). Данный комплекс является, с одной стороны, протективным в отношении заболевания ПОУГ для жителей Ленинградской области, а с другой – фактором риска развития ПОУГ у жителей Новосибирской и Оренбургской областей.

Заключение. Нами установлены новые факторы генетической предрасположенности к развитию ПОУГ в РФ и выделены как позитивные, так и негативные ассоциативные связи с данным вариантом офтальмопатологии. Результаты могут быть использованы для разработки полигенных показателей риска развития ПОУГ с учетом региональной этногеографической специфики.

1. Yadav M., Bhardwaj A., Yadav A., Dada R., Tanwar M. Molecular genetics of primary open-angle glaucoma. Indian J. Ophthalmol. 2023;71(5):1739–1756. doi: 10.4103/IJO.IJO_2570_22

2. Goldmann O., Nwofor O.V., Chen Q., Medina E. Mechanisms underlying immunosuppression by regulatory cells. Front. Immunol. 2024;15:1328193. doi: 10.3389/fimmu.2024.1328193

3. Garlet G.P., Martins W. Jr., Fonseca B.A., Ferreira B.R., Silva J.S. Matrix metalloproteinases, their physiological inhibitors and osteoclast factors are differentially regulated by the cytokine profile in human periodontal disease. J. Clin. Periodontol. 2004;31(8):671– 679. doi: 10.1111/j.1600-051X.2004.00545.x

4. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O’Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu. Rev. Immunol. 2001;19:683–765. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.683

5. Moudi B., Heidari Z., Mahmoudzadeh-Sagheb H., Hashemi M., Metanat M., Khosravi S., Farrokh P. Association between IL-10 gene promoter polymorphisms (-592 A/C, -819 T/C, -1082 A/G) and susceptibility to HBV infection in an Iranian population. Hepat. Mon. 2016;16(2):e32427. doi: 10.5812/hepatmon.32427

6. Zhang G., Manaca M.N., McNamara-Smith M., Mayor A., Nhabomba A., Berthoud T.K., Khoo S-K., Wiertsema S., Aguilar R., Barbosa A.,…Dobaño C. Interleukin-10 (IL-10) polymorphisms are associated with IL-10 production and clinical malaria in young children. Infect. Immun. 2012;80(7):2316–2322. doi: 10.1128/IAI.00261-12

7. Berglundh T., Donati M., Hahn-Zoric M., Hanson L.A., Padyukov L. Association of the -1087 IL 10 gene polymorphism with severe chronic periodontitis in swedish caucasians. J. Clin. Periodontol. 2003;30(3):249–254. doi: 10.1034/j.1600-051x.2003.10274.x

8. Sumer A.P., Kara N., Keles G.C., Gunes S., Koprulu H., Bagci H. Association of interleukin-10 gene polymorphisms with severe generalized chronic periodontitis. J. Periodontol. 2007;78(3):493–497. doi: 10.1902/jop.2007.060309

9. Fowler E.V., Eri R., Hume G., Johnstone S., Pandeya N., Lincoln D., Templeton D., Radford-Smith G.L. TNFalpha and IL10 SNPs act together to predict disease behaviour in Crohn’s disease. J. Med. Genet. 2005;42(6):523–528. doi: 10.1136/jmg.2004.027425

10. Stanilova S.A., Miteva L.D., Karakolev Z.T., Stefanov C.S. Interleukin-10-1082 promoter polymorphism in association with cytokine production and sepsis susceptibility. Intensive Care Med. 2006;32(2):260– 266. doi: 10.1007/s00134-005-0022-4

11. Crawley E., Kay R., Sillibourne J., Patel P., Hutchinson I., Woo P. Polymorphic haplotypes of the interleukin-10 5’ flanking region determine variable interleukin-10 transcription and are associated with particular phenotypes of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis. Rheum. 1999;42(6):1101–1108. doi: 10.1002/1529-0131(199906)42:63.0.CO;2-Y

12. Liu F., Li B., Wang W.T., Wei Y.G., Yan L.N., Wen T.F., Xu M.Q., Yang J.Y. Interleukin-10-1082G/A polymorphism and acute liver graft rejection: A meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2012;18(8):847– 854. doi: 10.3748/wjg.v18.i8.847

13. Wilson J.N., Rockett K., Keating B., Jallow M., Pinder M., Sisay-Joof F., Newport M., Kwiatkowski D. A hallmark of balancing selection is present at the promoter region of interleukin 10. Genes Immun. 2006;7(8):680–683. doi: 10.1038/sj.gene.6364336

14. Аверин А.Н., Понеделков А.В., Бандурин А.П. Национальный и этнический состав Российского населения. Гум., социально-эконом. и обществ. науки. 2023;(8):15–19. doi: 10.23672/SAE.2023.28.58.039

15. Абдуллаев С.М., Целищева Ю.И., Самоходская Л.М., Бочков В.Н., Квасовка В.В., Игнатова Т.М., Краснова Т.Н., Мухин Н.А. Генетические факторы агрессивного течения хронического гепатита С. Вестн. РАМН. 2007;(1):8–13.

16. Гончарова И.А., Брагина Е.Ю., Жалсанова И.Ж., Бабушкина Н.П., Гомбоева Д.Е. Эффект полиморфизма генов IL10 (rs1800872) и CXCL10 (rs4386624, rs4256246) в развитии инфекционных заболеваний вирусной и бактериальной природы. Науч. результаты биомед. исслед. 2019;5(4):32–43. doi: 10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-3

17. Баранова Н.И., Молотилов Б.А., Ащина Л.А., Шкурова Н.А. Роль полиморфных вариантов генов IL-1β, TNF-α, IL-10, IL-17, IL-4 в патогенетических механизмах формирования полипозного риносинусита. РМЖ. Мед. обоз. 2022;6(2):57–61. doi: 10.32364/2587-6821-2022-6-2-57-61

18. Свитина С.П., Сидорова Ж.Ю., Кострома И.И., Жернякова А.А., Чечеткин А.В., Чубукина Ж.В., Грицаев С.В., Капустин С.И., Бессмельцев С.С. Значение полиморфизма генов интерлейкинов и фактора некроза опухолей α у пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клин. онкогематол. 2021;14(3):340–346. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-340-346

19. Жорина Ю.В., Абрамовских О.С., ИгнатоваГ.Л., ПлощанскаяО.Г. Анализ связи полиморфных вариантов генов IL4, IL10, IL13 с развитием атопической бронхиальной астмы и ремиссией. Вестн. РГМУ. 2019;(5):95–100. doi: 10.24075/vrgmu.2019.067

20. Liu L., Zheng F. IL-10 -1082A/G, -592C/A, and -819T/C polymorphisms in association with lung cancer susceptibility: a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2016;9:6083–6091. doi: 10.2147/OTT.S118481

21. Wei X., Wang Y., Kang M., Jiang H., Liu C., Tang, W., Qiu H., Zhang Sh., Jiang J. Polymorphisms in the interleukin-10 gene and Graves’ disease: a meta-analysis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2017;10(2):1847– 1856. Available at: clck.ru/3N7Pd3

22. Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Черных В.В., Ермакова О.В., Трунов А.Н. Сравнительный анализ полиморфизма генов цитокинов IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896, rs1800872), IL17A (rs227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы относительно здоровых лиц европеоидного населения Западной Сибири. Иммунология. 202;42(3): 211–221 doi: 10.33029/0206-4952-2021-42-3-211-221

23. Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Голованова О.В. Полиморфизм генов цитокинов как один из факторов демографической структуры европеоидного населения Сибири. Иммунология. 2011;32(2):60–65.

24. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Трунов А.Н., Черных В.В. Конституциональные факторы риска первичной открытоугольной глаукомы и катаракты у европеоидного населения России. Бюл. сиб. мед. 2023;22(3):43–53. doi: 10.20538/1682-0363-2023-3-43-53

25. Zhang Y.H., Xing Y.Q., Chen Z., Ma X.C., Lu Q. Association between interleukin-10 genetic polymorphisms and risk of primary open angle glaucoma in a Chinese Han population: a case-control study. Int. J. Ophthalmol. 2019;12(10):1605–1611. doi: 10.18240/ijo.2019.10.13

26. Бойко И.И., Долгова А.П., Харитонова В.Г. Население Чувашии о республике: общие оценки и этнические особенности (итоги трех волн исследования). Вестн. Чуваш. ун-та. 2018;(4):13–20.