Изучение антимикробной активности новых производных хиназолина в отношении Staphylococcus aureus

   Цель исследования – изучение антимикробной активности новых производных хиназолина в отношении Staphylococcus aureus с прогнозированием взаимосвязи «структура – активность».

   Материал и методы. Первичный антимикробный скрининг новых производных хиназолина проведен с использованием метода серийных разведений. Количество колоний подсчитывали с помощью программно-аппаратного комплекса BIOMIC V3 (Giles Scientific, США). Для статистической обработки результатов исследования использовали программу «StatTech» (Россия) с применением параметрического метода с определением t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Прогноз прямых биологических мишеней проведен с использованием программного инструмента PASS. Структурные параметры и коэффициент распределения октанол/вода (LogP) определяли с применением ProTox 3.0.

   Результаты. Установлен бактериостатический эффект вещества VMA-23-10 в отношении S. aureus в разведениях 128, 64 и 32 мкг/мл. Показано, что VMA-23-10, отличаясь присутствием в молекуле изопропильного радикала, характеризуется большей липофильностью. Представлен прогноз механизма действия вещества VMA-23-10.

   Заключение. Выполненное исследование позволило выявить соединение-лидер среди исследуемых производных, проявляющее бактериостатический эффект в отношении S. aureus. Отличие по липофильности VMA-23-10 от других исследуемых молекул, вероятно, определяет неодинаковую способность их проникновения через клеточную мембрану патогена. Спрогнозированная вероятность воздействия соединения VMA-23-10 на серин-треониновые протеинкиназы позволяет предполагать проявление им антимикробного эффекта за счет нарушения синтеза пептидогликана, а также подавления процесса образования биопленок.

1. Jacobs L.M., Console P., Chen Y. Drug discovery in the field of β-lactams: an academic perspective. Antibiotics (Basel). 2024;13(1):59. doi: 10.3390/antibiotics13010059

2. Dos Santos J.F.S., Tintino S.R., da Silva A.R.P., Dos S Barbosa C.R., Scherf J.R., de S. Silveira Z., de Freitas T.S., de Lacerda Neto L.J., Barros L.M., de A. Menezes I.R., … Cunha F.A.B. Enhancement of the antibiotic activity by quercetin against Staphylococcus aureus efflux pumps. J. Bioenerg. Biomembr. 2021;53(2):157–167. doi: 10.1007/s10863-021-09886-4

3. Wacnik K., Rao V.A., Chen X., Lafage L., Pazos M., Booth S., Vollmer W., Hobbs J.K., Lewis R.J., Foster S.J. Penicillin-binding protein 1 (PBP1) of Staphylococcus aureus has multiple essential functions in cell division. MBio. 2022;13(4):e00669–22. doi: 10.1128/mbio.00669-22

4. Ibrahim O.O. Staphylococcus aureus a gram-positive coccid bacterium causing microbial infections, and toxins symptoms including food poisoning. EC Microbiol. 2020;16:61–76.

5. Абитаева Г.К., Буланин Д., Марченко Е.В., Вангелиста Л. Новые стратегии борьбы со стафилококковыми инфекциями. Медицинский журнал Астаны. 2020;105(3):70–78.

6. Hu Y., Meng J., Shi C., Hervin K., Fratamico P.M., Shi X. Characterization and comparative analysis of a second thermonuclease from Staphylococcus aureus. Microbiol. Res. 2013;168(3):174–182. doi: 10.1016/j.micres.2012.09.003

7. Costantino L., Barlocco D. Privileged structures as leads in medicinal chemistry. Curr. Med. Chem. 2006;13(1):65–85.

8. Auti P.S., George G., Paul A.T. Recent advances in the pharmacological diversification of quinazoline/quinazolinone hybrids. RSC Adv. 2020;10(68):41353–41392. doi: 10.1039/d0ra06642g

9. Старикова А.А., Цибизова А.А., Золотарева Н.В., Мережкина Д.В., Озеров А.А., Самотруева М.А. Новые производные хиназолинона как объект при поиске веществ, проявляющих мультитаргетный эффект. Сиб. науч. мед. ж. 2024;44(1):155−171. doi: 10.18699/SSMJ20240116

10. Vandevelde N.M., Tulkens P.M., van Bambeke F. Modulating antibiotic activity towards respiratory bacterial pathogens by co-medications: a multi-target approach. Drug Discov. Today. 2016;21(7):1114–1129. doi: 10.1016/j.drudis.2016.04.001

11. O’Shea R., Moser H.E. Physicochemical properties of antibacterial compounds: implications for drug discovery. J. Med. Chem. 2008;51(10):2871–2878. doi: 10.1021/jm700967e

12. Kikon R., Chetia D., Borthakur M. S., Patowary L., Tayeng D., Zothantluanga J.H. In-silico design and screening of quinolone derivatives against girase of staphylococcus. Current Trends in Pharmaceutical Research. 2022;9(1):1–16.

13. Хамидулина Х.Х., Рябикова Д.Н. Классификация смесей в соответствии с согласованной на глобальном уровне системой классификации и маркировки химической продукции (СГС). Токсикол. вестн. 2014;(1):43–63.

14. Захаревич Н.В., Даниленко В.Н. Серин-треониновые протеинкиназы бактерий – потенциальная мишень для регуляции состава микробиоты человека. Вестн. РГМУ. 2017;(2):20–29.

15. Débarbouillé M., Dramsi S., Dussurget O., Nahori M.A., Vaganay E., Jouvion G., Cozzone A., Msadek T., Duclos B. Characterization of a serine/threonine kinase involved in virulence of Staphylococcus aureus. J. Bacteriol. 2009;191(13):4070–4081. doi: 10.1128/JB.01813-08