Влияние ацетил-амидной формы синтетического пептида HLDF-6 на экспрессию CDH2 и CD24 в опухолевых клетках при раке молочной железы

   Разработка и исследование средств, способных снижать злокачественность опухолей, представляет собой одно из наиболее перспективных направлений в дифференцировочной терапии рака молочной железы (РМЖ). Поскольку полноразмерный фактор дифференцировки HLDF повышает степень дифференцировки клеток инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа, его можно рассматривать в качестве перспективного средства для дифференцировочной терапии РМЖ. Недостатком полноразмерного HLDF является его быстрая биодеградация в организме. Для защиты от гидролиза синтезирована ацетил-амидная форма пептида – HLDF-6. Однако влияние HLDF-6 на дифференцировку клеток РМЖ остается еще не ясным.

   Цель исследования – изучение влияния ацетил-амидной формы синтетического пептида HLDF-6 на экспрессию кластеров дифференцировки CD24 и CDH2 в клетках РМЖ с учетом различий молекулярно-генетических подтипов опухоли.

   Материал и методы. Исследование проводили на биоптатах РМЖ 33 пациенток с использованием методов культур тканей и иммуногистохимии.

   Результаты. Установлено, что внесение HLDF-6 в культуру приводит к уменьшению доли клеток, экспрессирующих CD24 и CDH2, в образцах РМЖ при люминальных подтипах РМЖ: люминальном А (LA) и люминальном В HER2-негативном (LB). В меньшей степени этот эффект проявлялся при изучении образцов с тройным негативным подтипом РМЖ (TN). Результаты ROC-анализа показали, что молекулы CDH2 и CD24 являются значимыми предикторами для оценки эффекта стимуляции дифференцировки клеток РМЖ различных подтипов.

   Заключение. Исследование указывает на перспективность использования ацетил-амидной формы синтетического пептида HLDF-6 для дифференцирующей терапии у пациенток с LA и LB HER2-негативным подтипами РМЖ.

1. Kawamata H., Tachibana M., Fujimori T., Imai Y. Differentiation-inducing therapy for solid. Curr. Pharm. Des. 2006;12(3):379–385. doi: 10.2174/138161206775201947

2. Yan M., Liu Q. Differentiation therapy: a promising strategy for cancer treatment. Chin. J. Cancer. 2016;35:3. doi: 10.1186/s40880-015-0059-x

3. Bar-Hai N., Ishay-Ronen D. Engaging plasticity: differentiation therapy in solid tumors. Front. Pharmacol. 2022;13:944773. doi: 10.3389/fphar.2022.944773

4. Fotinos J., Barberis L., Condat C.A. Effects of a differentiating therapy on cancer stem cell-driven tumors. J. Theor. Biol. 2023;572:111563. doi: 10.1016/j.jtbi.2023.111563

5. Zhu K., Xia Y., Tian X., He Y., Zhou J., Han R., Guo H., Song T., Chen L., Tian X.D. Characterization and therapeutic perspectives of differentiation-inducing therapy in malignant tumors. Front. Genet. 2023;14:1271381. doi: 10.3389/fgene.2023.1271381

6. Mukherjee S., Sen S., Adhikary S., Sengupta A., Mandal P., Dasgupta D., Chakrabarti P., Roy S., Das C. A novel role of tumor suppressor ZMYND8 in inducing differentiation of breast cancer cells through its dualhistone binding function. J. Biosci. 2020;45:2.

7. Ji H., Zhou Y., Zhuang X., Zhu Y., Wu Z., Lu Y., Li S., Zeng Y., Lu Q.R., Huo Y., Shi Y., Bu H. HDAC3 deficiency promotes liver cancer through a defect in H3K9ac/H3K9me3 transition. Cancer Res. 2019;79(14):3676–3688. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3767

8. Mody D., Bouckaert J., Savvides S.N., Gupta V. Rational design and development of HDAC inhibitors for breast cancer treatment. Curr. Pharm. Des. 2021;27(45):4610–4629. doi: 10.2174/1381612827666210917143953

9. Xu W.P., Zhang X., Xie W.F. Differentiation therapy for solid tumors. J. Dig. Dis. 2014;15(4):159–165. doi: 10.1111/1751-2980.12122

10. Bryan M., Pulte E.D., Toomey K.C., Pliner L., Pavlick A.C., Saunders T., Wieder R. A pilot phase II trial of all-trans retinoic acid (Vesanoid) and paclitaxel (Taxol) in patients with recurrent or metastatic breast cancer. Invest. New Drugs. 2011;29(6):1482–1487. doi: 10.1007/s10637-010-9478-3

11. Autenshlyus A.I., Zhurakovsky I.P., Davletova K.I., Bogachuk A.P., Lyakhovich V.V., Lipkin V.M. Influence of HLDF differentiation factor on nonspecific invasive breast carcinoma in vitro. Dokl. Biochem. Biophys. 2020;495(1):289–291. doi: 10.1134/S1607672920060010

12. Аутеншлюс А.А., Жураковский И.П., Маринкин И.О., Богачук А.П., Липкин В.М. Средство, снижающее относительное содержание низкодифференцированных и повышающее относительное содержание высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа. Пат. 2786528 РФ; опубл. 24. 02. 2021.

13. Rai H., Ahmed J. N-Cadherin: a marker of epithelial to mesenchymal transition in tumor progression. Intern. J. Oncol. 2014;10(1):1–8. ispub.com/IJO/ doi: 10/1/14796

14. Sung J.Y., Cheong J.H. Pan-cancer analysis reveals distinct metabolic reprogramming in different epithelial-mesenchymal transition activity states. Cancers (Basel). 2021;13(8):1778. doi: 10.3390/cancers13081778

15. Ku S.C., Liu H.L., Su C.Y., Yeh I.J., Yen M.C., Anuraga G., Ta H.D.K., Chiao C.C., Xuan D.T.M., Prayugo F.B., Wang W.J., Wang C.Y. Comprehensive analysis of prognostic significance of cadherin (CDH) gene family in breast cancer. Aging (Albany NY). 2022;14(20):8498–8567. doi: 10.18632/aging.204357

16. CD24. Pathology. Breast cancer. Human Protein Atlas. Available at: clck.ru/3M5LWg

17. Kristiansen G., Winzer K.J., Mayordomo E., Bellach J., Schluns K., Denkert C., Dahl E., Pilarsky C., Altevogt P., Guski H., Dietel M. CD24 expression is a new prognostic marker in breast cancer. Clin. Cancer Res. 2003;9(13):4906–4913.

18. Perelmuter V.M., Grigoryeva E.S., Savelieva O.E., Alifanov V.V., Andruhova E.S., Zavyalova M.V., Bragina O.D., Garbukov E.Yu., Menyailo M.E., Khozyainova A.A., … Tashireva L.A. EpCAM-CD24+ circulating cells associated with poor prognosis in breast cancer patients. Sci. Rep. 2024;14(1):12245. doi: 10.1038/s41598-024-61516-2

19. Rostoker R., Abelson S., Genkin I., Ben-Shmuel S., Sachidanandam R., Scheinman E.J., Bitton-Worms K., Shen Orr Z., Caspi A., Tzukerman M., LeRoith D. CD24(+) cells fuel rapid tumor growth and display high metastatic capacity. Breast Cancer Res. 2015;17(1):78. doi: 10.1186/s13058-015-0589-9

20. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жигулев А.Н., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Стенина М.Б., Фролова М.А. Рак молочной железы. Злокачеств. опухоли. 2023;13(3s2-1):157–200. doi: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-157-200

21. Neftel C., Laffy J., Filbin M.G., Hara T., Shore M.E., Rahme G.J., Richman A.R., Silverbush D., Shaw M.L., Hebert C.M. … Suva M.L. An integrative model of cellular states, plasticity, and genetics for glioblastoma. Cell. 2019;178(4):835–849.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.024

22. Аутеншлюс А.И., Студеникина А.А., Михайлова Е.С., Проскура А.В., Вараксин Н.А., Сидоров С.В., Богачук А.П., Липкин В.М., Ляхович В.В. Влияние фактора дифференцировки HLDF на продукцию цитокинов биоптатами ткани молочной железы при ее незлокачественных заболеваниях и при инвазивной карциноме. Биомед. химия. 2020;66(6):485–493. doi: 10.18097/PBMC20206606485

23. Yang Y., Zhu G., Yang L., Yang Y. Targeting CD24 as a novel immunotherapy for solid cancers. Cell Commun. Signal. 2023;21(1):312. doi: 10.1186/s12964-023-01315-w

24. Creative Proteomix. Cytokine Proteomix. Luminex Cytokine Multiplex Panels Brochure. Exploring the PI3K-Akt Pathway and Cytokine Interactions with Luminex xMAP Technology. Available at: clck.ru/3M5LT2

25. Ni X., Hu G., Cai X. The success and the challenge of all-trans retinoic acid in the treatment of cancer. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019;59(sup1):S71–S80. doi: 10.1080/10408398.2018.1509201