Комбинированная таргетная терапия (дабрафениб и траметиниб) в лечении метастатического BRAF ^V600E -позитивного анапластического рака щитовидной железы: клинические случаи

Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) – это редкая форма злокачественных новообразований ЩЖ, характеризующаяся высокой агрессивностью и крайне неблагоприятным прогнозом. На данный момент рассматриваются две основные модели происхождения АРЩЖ: анапластическая карцинома возникает либо из ранее существовавших у пациента клеток высокодифференцированных опухолей ЩЖ путем дедифференцировки, либо de novo. От 20 до 50 % АРЩЖ имеют активирующие мутации V600E в гене BRAF. Комбинация двух таргетных препаратов дабрафениба и траметиниба продемонстрировала многообещающие результаты при ряде редких онкологических заболеваний с мутацией V600E в гене BRAF, в том числе в небольшой когорте пациентов с BRAF^V600E-позитивным АРЩЖ. Мы представляем два клинических случая: лечение пациентов 74 лет и 71 года, у которых на фоне высокодифференцированной карциномы ЩЖ произошла дедифференцировка до АРЩЖ. У больных в ходе молекулярно-генетического анализа выявлена мутация V600E в гене BRAF. Оба пациента более 12 месяцев получают таргетную терапию по схеме: дабрафениб 300 мг ежедневно + траметиниб 2 мг ежедневно. Лечение переносят удовлетворительно, без значимых нежелательных явлений, данных за рецидив или прогрессирование болезни по данным контрольного обследования не получено. Качество жизни сохранено на высоком уровне.
Заключение. В последние годы прогноз BRAF^V600E-позитивной АРЩЖ стал лучше за счет новых методов лекарственного лечения, таких как таргетная терапия. Низкая распространенность АРЩЖ затрудняет проведение крупных рандомизированных клинических исследований, что делает особенно важной необходимость международных многоцентровых инициатив.

1. Chintakuntlawar A.V., Foote R.L., Kasperbauer J.L., Bible K.C Diagnosis and management of anaplastic thyroid cancer. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2019;48(1):269–284. doi: 10.1016/j.ecl.2018.10.010

2. Kebebew E., Greenspan F.S., Clark O.H., Woeber K.A., McMillan A. Anaplastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and prognostic factors. Cancer. 2005;103(7):1330–1335. doi: 10.1002/cncr.20936

3. Nachalon Y., Stern-Shavit S., Bachar G. Aggressive palliation and survival in anaplastic thyroid carcinoma. JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. 2015;141(12):1128–1132. doi: 10.1001/jamaoto.2015.2332

4. Are C., Ashok A.R. Anaplastic thyroid carcinoma: biology, pathogenesis, prognostic factors, and treatment approaches. Ann. Surg. Oncol. 2006;13(4):453–464. doi: 10.1245/ASO.2006.05.042

5. Sugitani I., Kasai N., Fujimoto Y., Yanagisawa A. Prognostic factors and therapeutic strategy for anaplastic carcinoma of the thyroid. World J. Surg. 2001;25(5):617–622. doi: 10.1007/s002680020166

6. Molinaro E., Romei C., Biagini A., Sabini E., Agate L., Mazzeo S., Materazzi G., Sellari-Franceschini S., Ribechini A., Torregrossa L., … Elisei R. Anaplastic thyroid carcinoma: from clinicopathology to genetics and advanced therapies. Nat. Rev. Endocrinol. 2017;13(11):644–660. doi: 10.1038/nrendo.2017.76

7. Sugitani I., Onoda N., Ito K.I., Suzuki S. Management of anaplastic thyroid carcinoma: the fruits from the ATC Research Consortium of Japan. J. Nippon Med. Sch. 2018;85(1):18–27. doi: 10.1272/jnms.2018_85-3

8. Ahmed S., Ghazarian M.P., Cabanillas M.E., Zafereo M.E., Williams M.D., Vu T., Schomer D.F., Debnam J.M. Imaging of anaplastic thyroid carcinoma. AJNR Am. J. Neuroradiol. 2018,39 (3)547–551. doi: 10.3174/ajnr.A5487

9. Ragazzi M., Ciarrocchi A., Sancisi V., Gandolfi G., Bisagni A., Piana, S. Update on anaplastic thyroid carcinoma: morphological, molecular, and genetic features of the most aggressive thyroid cancer. Int. J. Endocrinol. 2014:2014:790834. doi: 10.1155/2014/790834

10. Saini S., Tulla K., Maker A.V., Burman K.D., Prabhakar B.S. Therapeutic advances in anaplastic thyroid cancer: a current perspective. Mol. Cancer. 2018;17(1):154. doi: 10.1186/s12943-018-0903-0

11. Landa I., Ibrahimpasic T., Boucai L., Sinha R., Jeffrey A., Knauf J.A., Shah R.H., Dogan S., RicarteFilho J.C, Krishnamoorthy G.P., … Fagin J.A. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers. J. Clin. Invest. 2016;126(3):1052–1066. doi: 10.1172/JCI85271

12. Nikiforova M.N., Kimura E.T., Gandhi M., Biddinger P.W., Knauf J.A., Basolo F., Zhu Z., Giannini R., Salvatore G., Fusco A., … Nikiforov Y.E. BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003;88(11),5399–5404. doi: 10.1210/jc.2003-030838

13. McFadden D.G., Vernon A., Santiago P.M., Martinez-McFaline R., Bhutkar A., Crowley D.M., McMahon M., Sadow P.M., Jacks T. p53 constrains progression to anaplastic thyroid carcinoma in a Brafmutant mouse model of papillary thyroid cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111(16):E1600-9. doi: 10.1073/pnas.1404357111

14. Subbiah V., Kreitman R.J., Wainberg Z.A., Cho J.Y., Schellens J.H.M., Soria J.C., Wen P.Y., Zielinski C., Cabanillas M.E., Urbanowitz G., … Keam B. Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600-mutant anaplastic thyroid cancer. J. Clin. Oncol. 2018;36(1):7–13. doi: 10.1200/jco.2017.73.6785

15. Lowe N.M., Loughran S., Slevin N.J., Yap B.K. Anaplastic thyroid cancer: the addition of systemic chemotherapy to radiotherapy led to an observed improvement in survival – a single centre experience and review of the literature. ScientificWorldJournal. 2014:2014:674583. doi: 10.1155/2014/674583

16. Maniakas A., Dadu R., Busaidy N.L., Wang J.R., Ferrarotto R., Lu C., Williams M.D., Gunn G.B.., Hofmann MC., Cote G., … Zafereo M. Evaluation of overall survival in patients with anaplastic thyroid carcinoma, 2000–2019. JAMA Oncol. 2020;6(9):1397–1404. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3362

17. Begum S., Rosenbaum E., Henrique R., Cohen Y., Sidransky D., Westra W.H. BRAF mutations in anaplastic thyroid carcinoma: implications for tumor origin, diagnosis and treatment. Mod. Pathol. 2004;17(11):1359–1363. doi: 10.1038/modpathol.3800198

18. Subbiah V., Kreitman R.J., Wainberg Z.A., Cho J.Y., Schellens J.H.M., Soria J.C., Wen P.Y., Zielinski C.C., Cabanillas M.E., Boran A., … Keam B. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutant anaplastic thyroid cancer: updated analysis from the phase II ROAR basket study. Ann. Oncol. 2022;22(4):406–415. doi: 10.1016/j.annonc.2021.12.014