Вклад микробиома кишечника в развитие аденокарциномы протоков поджелудочной железы

За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании роли микробиоты как экосистемы, выполняющей функции отдельного органа в макроорганизме. Известно, что нарушения микрофлоры кишечника влияют на патогенез и прогрессирование многих заболеваний человека. В частности, при онкологических заболеваниях ЖКТ микробиота кишечника влияет на рост опухоли за счет дисбактериоза, высвобождения бактериальных токсинов и модулирования сигнальных путей клеток. Последние исследования свидетельствуют о том, что кишечный микробиом играет важную роль в патогенезе протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, влияя на канцерогенез, иммунный ответ и эффективность лечения. К примеру, такие виды микроорганизмов, как Porphyromonas gingivalis и Fusobacterium nucleatum, участвуют в онкогенезе, модулируя микроокружение опухоли и стимулируя иммунные реакции, что способствует росту опухоли, метастазированию и устойчивости к терапии. Помимо этого, ранее было исследовано участие метаболитов кинуренинового пути (кинуренина, хинолиновой кислоты и 3-гидроксиантраниловой кислоты) в развитии рака. В настоящем обзоре предпринята попытка прояснить роль бактериальных метаболитов, таких как триметиламиноксид и липополисахарид, оказывающих влияние на противоопухолевый иммунитет, предлагая потенциальные мишени для усиления реакции на иммунотерапию. Внедрение результатов исследований микробиома в клиническую практику представляет собой развивающуюся область. Персонализированная терапия рака поджелудочной железы возможна благодаря пониманию микробиома и управлению им, что требует дальнейших исследований для разработки оптимальных терапевтических стратегий и оценки комбинированных подходов.

1. Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022;72(1):7–33. doi: 10.3322/caac.21708

2. Wong M.C.S., Jiang J.Y., Liang M., Fang Y., Yeung M.S., Sung J.J.Y. Global temporal patterns of pancreatic cancer and association with socioeconomic development. Scientific Reports. 2017;7(1):3165. doi: 10.1038/s41598-017-02997-2

3. Franck C., Müller C., Rosania R., Croner R.S., Pech M., Venerito M. Advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: Moving forward. Cancers. 2020;12(7):1955. doi: 10.3390/cancers12071955

4. Park W., Chawla A., O’Reilly E.M. Pancreatic cancer: A review. JAMA. 2021;326(9):851–862. doi: 10.1001/jama.2021.13027

5. Lin W., Noel P., Borazanci E.H., Lee J., Amini A., Han I.W., Heo J.S., Jameson G.S., Fraser C., Steinbach M., … Han H. Single-cell transcriptome analysis of tumor and stromal compartments of pancreatic ductal adenocarcinoma primary tumors and metastatic lesions. Genome Medicine. 2020;12(1):1–14. doi: 10.1186/s13073-020-00776-9

6. Lowery M.A., Jordan E.J., Basturk O., Ptashkin R.N., Zehir A., Berger M.F., Leach T., Herbst B., Askan G., Maynard H., … O’Reilly E.M. Real-time genomic profiling of pancreatic ductal adenocarcinoma: potential actionability and correlation with clinical phenotype. Clin. Cancer Res. 2017;23(20):6094–6100. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0899

7. Hu T., Shukla S.K., Vernucci E., He C., Wang D., King R.J., Jha K., Siddhanta K., Mullen N.J., Attri K.S., … Singh P.K. Metabolic rewiring by loss of Sirt5 promotes Kras-induced pancreatic cancer progression. Gastroenterology. 2021;161(5):1584–1600. doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.045

8. Wang S., Zheng Y., Yang F., Zhu L., Zhu X.Q., Wang Z.F., Wu X.L., Zhou C.H., Yan J.Y., Hu B.Y., … Dong Q.Z. The molecular biology of pancreatic adenocarcinoma: translational challenges and clinical perspectives. Signal Transduct. Target. Ther. 2021;6(1):249. doi: 10.1038/s41392-021-00659-4

9. Javadrashid D., Baghbanzadeh A., Derakhshani A., Leone P., Silvestris N., Racanelli V., Solimando A.G., Baradaran B. Pancreatic cancer signaling pathways, genetic alterations, and tumor microenvironment: the barriers affecting the method of treatment. Biomedicines. 2021;9(4):373. doi: 10.3390/biomedicines9040373

10. Yang Q., Zhang J., Zhu Y. Potential roles of the gut microbiota in pancreatic carcinogenesis and therapeutics. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022;12:872019. doi: 10.3389/fcimb.2022.872019

11. Heintz-Buschart A., Wilmes P. Human gut microbiome: Function matters. Trends Microbiol. 2018;26(7):563–574. doi: 10.1016/j.tim.2017.11.002

12. Fan Y., Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2021;19(1):55–71. doi: 10.1038/s41579-020-0433-9

13. Nicoletti A., Paratore M., Vitale F., Negri M., Quero G., Esposto G., Mignini I., Alfieri S., Gasbarrini A., Zocco M.A., Zileri Dal Verme L. Understanding the conundrum of pancreatic cancer in the omics sciences era. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(14):7623. doi: 10.3390/ijms25147623

14. Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu. Rev. Pathol. 2021;16:223–249. doi: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741

15. Ansaldo E., Farley T.K., Belkaid Y. Control of immunity by the microbiota. Annu. Rev. Immunol. 2021;39:449–479. doi: 10.1146/annurev-immunol-093019–112348

16. Rinninella E., Raoul P., Cintoni M., Franceschi F., Miggiano G.A.D., Gasbarrini A., Mele M.C. What is the healthy gut microbiota composition? A changing ecosystem across age, environment, diet, and diseases. Microorganisms. 2019;7(1):14. doi: 10.3390/microorganisms7010014

17. McDonald J.A.K. In vitro models of the human microbiota and microbiome. Emerg. Top. Life Sci. 2017;1(4):373–384. doi: 10.1042/ETLS20170045

18. Halle-Smith J.M., Pearce H., Nicol S., Hall L.A., Powell-Brett S.F., Beggs A.D., Iqbal T., Moss P., Roberts K.J. Involvement of the gut microbiome in the local and systemic immune response to pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancers (Basel). 2024;16(5):996. doi: 10.3390/cancers16050996

19. Gopalakrishnan V., Helmink B.A., Spencer C.N., Reuben A., Wargo J.A. The influence of the gut microbiome on cancer, immunity, and cancer immunotherapy. Cancer Cell. 2018;33(4):570–580. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.015

20. Shono Y., Docampo M.D., Peled J.U., Perobelli S.M., Velardi E., Tsai J.J., Slingerland A.E., Smith O.M., Young L.F., Gupta J., … Jenq R.R. Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in human patients and mice. Sci. Transl. Med. 2016;8(339):339ra71. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2311

21. Schwenger K.J., Clermont-Dejean N., Allard J.P. The role of the gut microbiome in chronic liver disease: the clinical evidence revised. JHEP Rep. 2019;1(3):214–226. doi: 10.1016/j.jhepr.2019.04.004

22. Riquelme E., Zhang Y., Zhang L., Montiel M., Zoltan M., Dong W., Quesada P., Sahin I., Chandra V., San Lucas A., … McAllister F. Tumor microbiome diversity and composition influence pancreatic cancer outcomes. Cell. 2019;178(4):795–806.e12. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.008

23. Pushalkar S., Hundeyin M., Daley D., Zambirinis C.P., Kurz E., Mishra A., Mohan N., Aykut B., Usyk M., Torres L.E., … Miller G. The pancreatic cancer microbiome promotes oncogenesis by induction of innate and adaptive immune suppression. Cancer Discov. 2018;8(4):403–416. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134

24. Sethi V., Kurtom S., Tarique M., Lavania S., Malchiodi Z., Hellmund L., Zhang L., Sharma U., Giri B., Garg B., … Dudeja V. Gut microbiota promotes tumor growth in mice by modulating immune response. Gastroenterology. 2018;155(1):33–37. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.001

25. Thomas R.M., Gharaibeh R.Z., Gauthier J., Beveridge M., Pope J.L., Guijarro M.V., Yu Q., He Z., Ohland C., Newsome R., … Jobin C. Intestinal microbiota enhances pancreatic carcinogenesis in preclinical models. Carcinogenesis. 2018;39(8):1068–1078. doi: 10.1093/carcin/bgy073

26. Wei M.Y., Shi S., Liang C., Meng Q.C., Hua J., Zhang Y.Y., Liu J., Zhang B., Xu J., Yu X.J. The microbiota and microbiome in pancreatic cancer: more influential than expected. Mol. Cancer. 2019;18(1):97. doi: 10.1186/s12943-019-1008-0

27. Maisonneuve P., Amar S., Lowenfels A.B. Periodontal disease, edentulism, and pancreatic cancer: a meta-analysis. Ann. Oncol. 2017;28(5):985–995. doi: 10.1093/annonc/mdx019

28. Tan Q., Ma X., Yang B., Liu Y., Xie Y., Wang X., Yuan W., Ma J. Periodontitis pathogen Porphyromonas gingivalis promotes pancreatic tumorigenesis via neutrophil elastase from tumor-associated neutrophils. Gut Microbes. 2022;14(1):2073785. doi: 10.1080/19490976.2022.2073785

29. Pieterse E., Rother N., Garsen M., Hofstra J.M., Satchell S.C., Hoffmann M., Loeven M.A., Knaapen H.K., van der Heijden O.W.H., Berden J.H.M., Hilbrands L.B., van der Vlag J. Neutrophil extracellular traps drive endothelial-to-mesenchymal transition. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017;37(7):1371–1379. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309002

30. Ye C., Liu X., Liu Z., Pan C., Zhang X., Zhao Z., Sun H. Fusobacterium nucleatum in tumors: from tumorigenesis to tumor metastasis and tumor resistance. Cancer Biol. Ther. 2024;25(1):2306676. doi: 10.1080/15384047.2024.2306676

31. Udayasuryan B., Ahmad R.N., Nguyen T.T.D., Umaña A., Monét Roberts L., Sobol P., Jones S.D., Munson J.M., Slade D.J., Verbridge S.S. Fusobacterium nucleatum induces proliferation and migration in pancreatic cancer cells through host autocrine and paracrine signaling. Sci. Signal. 2022;15(756):eabn4948. doi: 10.1126/scisignal.abn4948

32. Chakladar J., Kuo S.Z., Castaneda G., Li W.T., Gnanasekar A., Yu M.A., Chang E.Y., Wang X.Q., Ongkeko W.M. The pancreatic microbiome is associated with carcinogenesis and worse prognosis in males and smokers. Cancers (Basel). 2020;12(9):2672. doi: 10.3390/cancers12092672

33. Guo W., Zhang Y., Guo S., Mei Z., Liao H., Dong H., Wu K., Ye H., Zhang Y., Zhu Y., … Kong X. Tumor microbiome contributes to an aggressive phenotype in the basal-like subtype of pancreatic cancer. Commun. Biol. 2021;4(1):1019. doi: 10.1038/s42003-021-02557-5

34. Sethi V., Vitiello G.A., Saxena D., Miller G., Dudeja V. The role of the microbiome in immunologic development and its implication for pancreatic cancer immunotherapy. Gastroenterology. 2019;156(7):2097–2115. doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.045

35. Tian T.T., Chen G., Sun K., Wang X.Y., Liu Y., Wang F.Q., Yang B., Liu J., Han J.Y., Tang D.X. ChanLingGao alleviates intestinal mucosal barrier damage and suppresses the onset and progression of Colorectal cancer in AOM/DSS murine model. Int. Immunopharmacol. 2024;143(Pt 1):113193. doi: 10.1016/j.intimp.2024.113193

36. Zhu Y.H., Zheng J.H., Jia Q.Y., Duan Z.H., Yao H.F., Yang J., Sun Y.W., Jiang S.H., Liu D.J., Huo Y.M. Immunosuppression, immune escape, and immunotherapy in pancreatic cancer: focused on the tumor microenvironment. Cell. Oncol. (Dordr.). 2023;46(1):17–48. doi: 10.1007/s13402-022-00741-1

37. Gautam S.K., Batra S.K., Jain M. Molecular and metabolic regulation of immunosuppression in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Mol. Cancer. 2023;22(1):118. doi: 10.1186/s12943-023-01813-y

38. Wang H., Chen L., Qi L., Jiang N., Zhang Z., Guo H., Song T., Li J., Li H., Zhang N., Chen R. A single-cell atlas of tumor-infiltrating immune cells in pancreatic ductal adenocarcinoma. Mol. Cell. Proteomics. 2022;21(8):100258. doi: 10.1016/j.mcpro.2022.100258

39. Lee K.A., Shaw H.M., Bataille V., Nathan P., Spector T.D. Role of the gut microbiome for cancer patients receiving immunotherapy: Dietary and treatment implications. Eur. J. Cancer. 1990. 2020;138:149–155. doi: 10.1016/j.ejca.2020.07.026

40. Chen Y., Yang S., Tavormina J., Tampe D., Zeisberg M., Wang H., Mahadevan K.K., Wu C.J., Sugimoto H., Chang C.C., … Kalluri R. Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer. Cancer Cell. 2022;40(8):818–834.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2022.06.011

41. Guan S.W., Lin Q., Yu H.B. Intratumour microbiome of pancreatic cancer. World J. Gastrointest. Oncol. 2023;15(5):713–730. doi: 10.4251/wjgo.v15.i5.713

42. Tan Q., Ma X., Yang B., Liu Y., Xie Y., Wang X., Yuan W., Ma J. Periodontitis pathogen Porphyromonas gingivalis promotes pancreatic tumorigenesis via neutrophil elastase from tumor-associated neutrophils. Gut Microbes. 2022;14(1):2073785. doi: 10.1080/19490976.2022.2073785

43. Alam A., Levanduski E., Denz P., Villavicencio H.S., Bhatta M., Alhorebi L., Zhang Y., Gomez E.C., Morreale B., Senchanthisai S., … Dey P. Fungal mycobiome drives IL-33 secretion and type 2 immunity in pancreatic cancer. Cancer Cell. 2022;40(2):153–167. e11. doi: 10.1016/j.ccell.2022.01.003

44. Protti M.P., de Monte L. Thymic stromal lymphopoietin and cancer: Th2-dependent and -independent mechanisms. Front. Immunol. 2020;11:2088. doi: 10.3389/fimmu.2020.02088

45. Li J., Betzler C., Lohneis P., Popp M.C., Qin J., Kalinski T., Wartmann T., Bruns C.J., Zhao Y., Popp F.C. The IL-17A/IL-17RA axis is not related to overall survival and cancer stem cell modulation in pancreatic cancer. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(6):2215. doi: 10.3390/ijms21062215

46. Tabrizi E., Pourteymour Fard Tabrizi F., Mahmoud Khaled G., Sestito M.P., Jamie S., Boone B.A. Unraveling the gut microbiome’s contribution to pancreatic ductal adenocarcinoma: mechanistic insights and therapeutic perspectives. Front. Immunol. 2024;15:1434771. doi: 10.3389/fimmu.2024.1434771

47. Falcomatà C., Bärthel S., Schneider G., Rad R., Schmidt-Supprian M., Saur D. Context-specific determinants of the immunosuppressive tumor microenvironment in pancreatic cancer. Cancer Discovery. 2023;13(2):278–297. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0876

48. Luu M., Riester Z., Baldrich A., Reichardt N., Yuille S., Busetti A., Klein M., Wempe A., Leister H., Raifer H., … Visekruna A. Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer. Nat. Commun. 2021;12(1):4077. doi: 10.1038/s41467-021-24331-1

49. Singh V., Lee G., Son H., Koh H., Kim E.S., Unno T., Shin J.H. Butyrate producers, “The Sentinel of Gut”: Their intestinal significance with and beyond butyrate, and prospective use as microbial therapeutics. Front. Microbiol. 2023;13:1103836. doi: 10.3389/fmicb.2022.1103836

50. Chen Z., Zhang S., Dong S., Xu H., Zhou W. Association of the microbiota and pancreatic cancer: opportunities and limitations. Front. Immunol. 2022;13:844401. doi: 10.3389/fimmu.2022.844401

51. Ислаев А.А., Чибирова Т.Т., Такоева Е.А., Кокаев Р.И. Липополисахарид-индуцированная модель воспаления в клеточных культурах. Гены и клетки. 2022;17(4):19–30. doi: 10.23868/gc375311

52. Yin H., Pu N., Chen Q., Zhang J., Zhao G., Xu X., Wang D., Kuang T., Jin D., Lou W., Wu W. Gut-derived lipopolysaccharide remodels tumoral microenvironment and synergizes with PD-L1 checkpoint blockade via TLR4/MyD88/AKT/NF-κB pathway in pancreatic cancer. Cell Death Dis. 2021;12(11):1033. doi: 10.1038/s41419-021-04293-4

53. Шатова О.П., Шестопалов А.В. Метаболизм триптофана: новый взгляд на роль триптофановых производных в организме человека. Успехи соврем. биол. 2023;143(1):3–15. doi: 10.31857/S0042132423010076

54. Venkateswaran N., Conacci-Sorrell M. Kynurenine: an oncometabolite in colon cancer. Cell Stress. 2020;4(1):24–26. doi: 10.15698/cst2020.01.210

55. Basson C., Serem J.C., Hlophe Y.N., Bipath P. The tryptophan–kynurenine pathway in immunomodulation and cancer metastasis. Cancer Med. 2023;12(18):18691–18701. doi: 10.1002/cam4.6484