Изменение гематологических и биохимических показателей крови мышей C57Bl/6 при остром отравлении парацетамолом

   Парацетамол является одним из пяти наиболее распространенных лекарственных препаратов, вызывающих гепатотоксичность, связанную с летальным исходом. Мышиная модель гепатотоксичности парацетамола адекватно отражает отравление препаратом у человека, однако существует много противоречий, связанных с пониманием патогенетических механизмов процесса.

   Цель исследования ‒ выявить признаки системного поражения различных органов на основании оценки гематологических и биохимических показателей периферической крови экспериментальных животных после введения полулетальной дозы парацетамола.

   Материал и методы. Самцам мышей линии C57Bl/6 в возрасте 10 недель однократно внутрибрюшинно вводили раствор парацетамола в концентрации 14 мг/мл в дозе 600 мг/кг массы тела или физиологический раствор в эквивалентном объеме, через 6, 12, 24 и 48 ч забирали кровь и выполняли гематологический и биохимический анализ.

   Результаты и их обсуждение. Введение парацетамола вызывает у мышей повышение активности АлАТ и АсАТ, снижение содержания общего белка, альбуминов, глобулинов. Отмечается рост уровня мочевины и креатинина. В периферической крови наблюдается преходящая моноцитопения, лимфо- и тромбоцитопения, гранулоцитоз.

   Заключение. После введения парацетамола в дозе 600 мг/кг массы тела у мышей выявлены признаки нарушения функции печени (изменение активности АлАТ и АсАТ, содержания общего белка, мочевины) и почек (уровень креатинина). В периферической крови определяется классическая картина воспалительного ответа (лимфопения и гранулоцитоз) с признаками нарушения гемостаза в виде тромбоцитопении. Генерализованных изменений, затрагивающих все органы, не выявлено, что определяет необходимость использования для обнаружения признаков системного воспаления более чувствительных и специфических методов.

1. Ramachandran A., Jaeschke H. Acetaminophen hepatotoxicity. Semin. Liver Dis. 2019;39(2):221–234. doi: 10.1055/s-0039-1679919

2. Ramachandran A., Jaeschke H. Acetaminophen toxicity: novel insights into mechanisms and future perspectives. Gene Expr. 2018;18(1):19–30. doi: 10.3727/105221617X15084371374138

3. Vigo M.B., Pérez M.J., de Fino F., Gómez G., Martínez S.A., Bisagno V., di Carlo M.B., Scazziota A., Manautou J.E., Ghanem C.I. Acute acetaminophen intoxication induces direct neurotoxicity in rats manifested as astrogliosis and decreased dopaminergic markers in brain areas associated with locomotor regulation. Biochem. Pharmacol. 2019;170:113662. doi: 10.1016/j.bcp.2019.113662

4. Lee W.M. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn’t it time for APAP to go away? J. Hepatol. 2017;67(6):1324–1331. doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.005

5. Yang R., Tonnesseen T.I. DAMPs and sterile inflammation in drug hepatotoxicity. Hepatol. Int. 2019;13(1):42–50. doi: 10.1007/s12072-018-9911-9

6. Iorga A., Dara L., Kaplowitz N. Drug-induced liver injury: cascade of events leading to cell death, apoptosis or necrosis. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(5):1018. doi: 10.3390/ijms18051018

7. Krenkel O., Mossanen J.C., Tacke F. Immune mechanisms in acetaminophen-induced acute liver failure. Hepatobiliary Surg. Nutr. 2014;3(6):331–343. doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.11.01

8. Jaeschke H., Ramachandran A. Mechanisms and pathophysiological significance of sterile inflammation during acetaminophen hepatotoxicity. Food Chem. Toxicol. 2020;138:111240. doi: 10.1016/j.fct.2020.111240

9. Björnsson E., Olsson R. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database. Dig. Liver Dis. 2006;38(1):33–38. doi: 10.1016/j.dld.2005.06.004

10. Jaeschke H., Xie Y., McGill M.R. Acetaminophen-induced Liver Injury: from Animal Models to Humans. J. Clin. Transl. Hepatol. 2014;2(3):153–161. doi: 10.14218/JCTH.2014.00014

11. Zotova N., Zhuravleva Y., Chereshnev V., Gusev E. Acute and chronic systemic inflammation: features and differences in the pathogenesis, and integral criteria for verification and differentiation. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(2):1144. doi: 10.3390/ijms24021144

12. Karatas M., Keles N., Parsova K.E., Ciftci H.O., Ozkok S., Kahraman E., Durak F., Kocogullari C.U., Yiyit N. High AST/ALT ratio is associated with cardiac involvement in acute COVID-19 patients. Medicina (Kaunas). 2023;59(6):1163. doi: 10.3390/medicina59061163

13. Saad M., Flament J. Paracetamol overdose causing acute kidney injury without hepatotoxicity: a case report. Int. J. Emerg. Med. 2024;17(1):81. doi: 10.1186/s12245-024-00662-w

14. Stollings J.L., Wheeler A.P., Rice T.W. Incidence and characterization of acute kidney injury after acetaminophen overdose. J. Crit. Care. 2016;35:191–194. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.06.004

15. He Y.H., Lu L., Wang Y.F., Huang J.S., Zhu W.Q., Guo Y., Li C.X., Li H.M. Acetaminophen-induced acute pancreatitis : A case report and literature review. World J. Clin. Cases. 2018;6(9):291–295. doi: 10.12998/wjcc.v6.i9.291

16. KhabazianZadeh F., Kazemi T., Nakhaee S., Ng P.C., Mehrpour O. Acetaminophen poisoning-induced heart injury : a case-based review. Daru. 2019;27(2):839–851. doi: 10.1007/s40199-019-00307-x

17. Philippot G., Hosseini K., Yakub A., Mhajar Y., Hamid M., Buratovic S., Fredriksson R. Paracetamol (acetaminophen) and its effect on the developing mouse brain. Front. Toxicol. 2022;4:867748. doi: 10.3389/ftox.2022.867748

18. Smith G.J., Cichocki J.A., Doughty B.J., Manautou J.E., Jordt S.E., Morris J.B. Effects of acetaminophen on oxidant and irritant respiratory tract responses to environmental tobacco smoke in female mice. Environ. Health Perspect. 2016;124(5):642–650. doi: 10.1289/ehp.1509851

19. Gosselin M., Dazé Y., Mireault P., Crahes M. Toxic myocarditis caused by acetaminophen in a multidrug overdose. Am. J. Forensic. Med. Pathol. 2017;38(4):349–352. doi: 10.1097/PAF.0000000000000339

20. Jaeschke H., Adelusi O.B., Akakpo J.Y., Nguyen N.T., Sanchez-Guerrero G., Umbaugh D.S., Ding W.X., Ramachandran A. Recommendations for the use of the acetaminophen hepatotoxicity model for mechanistic studies and how to avoid common pitfalls. Acta Pharm. Sin. B. 2021;11(12):3740–3755. doi: 10.1016/j.apsb.2021.09.023

21. Moore J.K., MacKinnon A.C., Man T.Y., Manning J.R., Forbes S.J., Simpson K.J. Patients with the worst outcomes after paracetamol (acetaminophen)-induced liver failure have an early monocytopenia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017;45(3):443–454. doi: 10.1111/apt.13878

22. Groeneveld D., Cline-Fedewa H., Baker K.S., Williams K.J., Roth R.A., Mittermeier K., Lisman T., Palumbo J.S., Luyendyk J.P. Von Willebrand factor delays liver repair after acetaminophen-induced acute liver injury in mice. J. Hepatol. 2020;72(1):146–155. doi: 10.1016/j.jhep.2019.09.030

23. Miyakawa K., Joshi N., Sullivan B.P., Albee R., Brandenberger C., Jaeschke H., McGill M.R., Scott M.A., Ganey P.E., Luyendyk J.P., Roth R.A. Platelets and protease-activated receptor-4 contribute to acetaminophen-induced liver injury in mice. Blood. 2015;126(15):1835–1843. doi: 10.1182/blood-2014-09-598656