Оригинальный синтетический монофенольный антиоксидант комбинированного действия угнетает рост опухоли in vivo

Активированные кислородные метаболиты и антиоксиданты, так же как Аи редокс-чувствительный сигнальный Nrf2-зависимый путь, играют двойственную роль в формировании, росте и прогрессировании злокачественных новообразований. Целью настоящей работы послужило исследование способности оригинального синтетического монофенольного антиоксиданта комбинированного действия влиять на рост опухоли in vivo и на негативные эффекты применения цитостатика. Материал и методы. В качестве экспериментальной модели злокачественного роста использована карцинома легких Льюис (LLC). Исследование выполнено на 120 самках мышей линии C57Bl/6, которые были разделены на 12 групп; животных еженедельно взвешивали. Мыши соответствующих групп на протяжении всего эксперимента получали внутрижелудочно раствор оригинального монофенола 3-(3′-трет-бутил-4′-гидpокcифенил)пpопилтиоcульфоната натpия (ТС-13) (100 мг/кг массы тела), взвесь трет-бутилгидрохинона (tBHQ) либо растворителя (0,9%-й раствор NaCl). Через 28 дней после начала назначения ТС-13 и tBHQ мышам внутримышечно имплантировали взвесь клеток LLC в дозе 2×10⁵ клеток/ мышь, на 7-й и 14-й день развития опухоли двукратно внутрибрюшинно вводили раствор доксорубицина в кумулятивной дозе 8 мг/кг массы тела (4/5 LD10). На 35-й день развития опухоли животных выводили из эксперимента, извлекали опухоль, взвешивали и определяли линейные размеры, вычисляли массовый коэффициент и объем опухоли. Также оценивали массовый коэффициент селезенки. Результаты и их обсуждение. На 7-й и 14-й день опухолевого роста масса тела животных, получавших ТС-13 и tBHQ, была статистически значимо больше, чем у остальных опухоленосителей. Назначение мышам ТС-13 так же эффективно, как и введение доксорубицина, угнетало рост опухоли, при комбинированном применении – более выраженно; tBHQ не оказывал самостоятельного ингибирующего действия, в комбинации с цитостатиком не усиливал его эффект. Доксорубицин существенно снижал массовый коэффициент селезенки, ТС-13 и tBHQ статистически значимо уменьшали эффект цитостатика. Монотерапия доксорубицином сопровождалась выпадением шерстяного покрова дорсальной поверхности (8 животных из 10), при совместном назначении цитостатика с ТС-13 и tBHQ алопеции не наблюдалось. Заключение. Монофенол ТС-13, прямой антиоксидант и индуктор системы Keap1/Nrf2/ARE, по выраженности противоопухолевого действия сопоставим с доксорубицином. Назначение ТС-13 позволяет существенно уменьшать негативные проявления, связанные со злокачественным ростом, и побочные эффекты химиотерапии, такие как кахексия, спленотоксичность, алопеция.

1. Global cancer observatory. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world-fact-sheet.pdf

2. Здравоохранение в России. 2023. Стат. сб. Росстат. М., 2023. 179 с.

3. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Шкурупий В.А. Старение и воспаление. Успехи соврем. биол. 2010;130(1):20–37.

4. Зенков Н.К., Кожин П.М., Вчерашняя А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Особенности редокс-регуляции в опухолевых клетках. Сиб. науч. мед. ж. 2019;39(2):11–26. doi: 10.15372/SSMJ20190202

5. Shrestha J., Limbu K.R., Chhetri R.B., Paudel K.R., Hansbro P.M., Oh Y.S., Baek D.J., Ki S.H., Park E.Y. Antioxidant genes in cancer and metabolic diseases: Focusing on Nrf2, sestrin, and heme oxygenase 1. Int. J. Biol. Sci. 2024;20(12):4888–4907. doi: 10.7150/ijbs.98846

6. Wang R., Liang L., Matsumoto M., Iwata K., Umemura A., He F. Reactive oxygen species and NRF2 signaling, friends or foes in cancer? Biomolecules. 2023;13(2):353. doi: 10.3390/biom13020353

7. Wei S., Han C., Mo S., Huang H., Luo X. Advancements in programmed cell death research in antitumor therapy: a comprehensive overview. Apoptosis. 2024: Online ahead of print. doi: 10.1007/s10495-024-02038-0

8. Chang L.C., Chiang S.K., Chen S.E., Hung M.C. Exploring paraptosis as a therapeutic approach in cancer treatment. J. Biomed. Sci. 2024;31(1):101. doi: 10.1186/s12929-024-01089-4

9. Wu S., Lu H., Bai Y. Nrf2 in cancers: A double-edged sword. Cancer Med. 2019;8(5):2252–2267. doi: 10.1002/cam4.2101

10. Chen F., Xiao M., Hu S., Wang M. Keap1-Nrf2 pathway: a key mechanism in the occurrence and development of cancer. Front. Oncol. 2024;14:1381467. doi: 10.3389/fonc.2024.1381467

11. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Олейник А.С., Просенко А.Е., Гусаченко О.Н., Шкляева О.А., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений. Биохимия. 2007;72(6):790–798.

12. Onishi H., Fukasawa A., Miatmoko A., Kawano K., Ikeuchi-Takahashi Y., Hattori Y. Preparation of chondroitin sulfate-adipic acid dihydrazide-doxorubicin conjugate and its antitumour characteristics against LLC cells. J. Drug Target. 2017;25(8):747–753. doi: 10.1080/1061186X.2017.1327593

13. Богатыренко Т.Н., Кандалинцева Н.В., Сашенкова Т.Е., Мищенко Д.В. Серосодержащие фенольные антиоксиданты в повышении противоопухолевой эффективности циклофосфана и его комбинации с донором оксида азота. Изв. АН. Сер. хим. 2018;(4):700–704.

14. Богатыренко Т.Н., Кандалинцева Н.В., Сашенкова Т.Е., Аллаярова У.Ю., Мищенко Д.В. Гидрофильный серосодержащий антиоксидант 3-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтиосульфат натрия как модулятор активности противоопухолевых цитостатиков и их комбинаций с донором NO. Изв. АН. Сер. хим. 2022;71(3):517–523.

15. Раевская Т.А., Солдатова Ю.В., Гончарова С.А., Файнгольд И.И. Редокс-активные соединения в терапии лекарственно-устойчивых штаммов лейкоза P388 мышей. Бюл. эксперим. биол. мед. 2024;177(2):240–245. doi: 10.47056/0365-9615-2024-177-2-240-245

16. Lv B., Xing S., Wang Z., Zhang A., Wang Q., Bian Y., Pei Y., Sun H., Chen Y. NRF2 inhibitors: Recent progress, future design and therapeutic potential. Eur. J. Med. Chem. 2024;279:116822. doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116822

17. Гайнутдинов П.И., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Хольшин С.В., Кандалинцева Н.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Обратная зависимость между антиоксидантной активностью синтетических монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их токсичностью в отношении опухолевых клеток. Сиб. науч. мед. ж. 2018;38(1):22–31. doi: 10.15372/SSMJ20180104

18. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Павлов В.С., Ромах Л.П., Храпова М.В., Серых А.Е., Кандалинцева Н.В. Влияние новыхводорастворимыхфенольныхантиоксидантов на активность Nrf2-подконтрольных ферментов, систему глутатиона и транслокацию Nrf2 в ядро. Сиб. науч. мед. ж. 2020;40(6):58–69. doi: 10.15372/SSMJ20200606

19. Omatsu M., Nakanishi Y., Iwane K., Aoyama N., Duran A., Muta Y., Martinez-Ordonez A., Han Q., Agatsuma N., Mizukoshi K., … Seno H. THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer. Nat. Commun. 2023;14(1):5534. doi: 10.1038/s41467-023-41095-y

20. Kristinsson S.Y., Gridley G., Hoover R.N., Check D., Landgren O. Long-term risks after splenectomy among 8,149 cancer-free American veterans: a cohort study with up to 27 years follow-up. Haematologica. 2014;99(2):392–398. doi: 10.3324/haematol.2013.092460

21. Xue J., Ye B., Sun M. Possible pathogenic mechanisms for doxorubicin-induced splenic atrophy in a human breast cancer xenograft mouse model. J. Appl. Toxicol. 2024;44(10):1606–1615. doi: 10.1002/jat.4666

22. Gezer A., Ozkaraca M., Karadag Sari E., Bedir G., Aydin P., Asker H., El-Aty A.A. Ascorbic acid mitigates doxorubicin-induced spleen injury in rats: Histopathological and immunohistochemical insights. Pak. J. Pharm. Sci. 2024;37(3):591–599.

23. Song D., Heo J.W., Kim J.S., Jung J., Jang H.H., Hwang I.G., Shim C.K., Ham J.S., Park S.Y., Lee S.H. Anti-obesity and immunomodulatory effects of Allium hookeri leaves cultivated with artificial light of different intensities on immune-depressed obese mice. Biomed. Pharmacother. 2024;179:117393. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117393

24. Mughal K.S., Ikram M., Uddin Z., Rashid A., Rashid U., Khan M., Zehra N., Mughal U.S., Shah N., Amirzada I. Syringic acid improves cyclophosphamide-induced immunosuppression in a mouse model. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2024;734:150777. doi: 10.1016/j.bbrc.2024.150777

25. Untch M., Mobus V., Kuhn W., Muck B.R., Thomssen C., Bauerfeind I., Harbeck N., Werner C., Lebeau A., Schneeweiss A., … Konecny G.E. Intensive dose-dense compared with conventionally scheduled preoperative chemotherapy for high-risk primary breast cancer. J. Clin. Oncol. 2009;27(18):2938–2945. doi: 10.1200/JCO.2008.20.3133

26. Aiba T., Kono Y., Etoh T., Kawano Y., Oshima Y., Inomata M. Efficacy of cooling therapy and alpha-lipoic acid derivative against chemotherapy-induced alopecia in an animal model. Cancer Sci. 2023;114(3):1007–1014. doi: 10.1111/cas.15639

27. Perez A.M., Haberland N.I., Miteva M., Wikramanayake T.C. Chemotherapy-induced alopecia by docetaxel: Prevalence, treatment and prevention. Curr. Oncol. 2024;31(9):5709–5721. doi: 10.3390/curroncol31090423

28. Fearon K.C., Glass D.J., Guttridge D.C. Cancer cachexia: mediators, signaling, and metabolic path-ways. Cell Metab. 2012;16(2):153–166. doi: 10.1016/j.cmet.2012.06.011

29. Yamada M., Warabi E., Oishi H., Lira V.A., Okutsu M. Muscle p62 stimulates the expression of antioxidant proteins alleviating cancer cachexia. FASEB J. 2023;37(9):e23156. doi: 10.1096/fj.202300349R

30. Li W., Trieu J., Blazev R., Parker B.L., Murphy K.T., Swiderski K., Lynch G.S. Sulforaphane attenuates cancer cell-induced atrophy of C2C12 myotubes. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2023;324(2):C205–C221. doi: 10.1152/ajpcell.00025.2022

31. Sun S., Zhai W., Zhang R., Cai N. Deletion of Dux ameliorates muscular dystrophy in mdx mice by attenuating oxidative stress via Nrf2. FASEB J. 2024;38(14):e23771. doi: 10.1096/fj.202400195R