Модифицированный мелатонином и литием сорбент: исследование влияния на гемостатические реакции in vitro

Цель работы – оценить влияние литий-, мелатонинсодержащего сорбента на основе оксида алюминия и полидиметилсилоксана на изменение количества тромбоцитов в ходе моделирования гемосорбции и на особенности гемостатического ответа при дозированном контакте сорбента с кровью in vitro. Материал и методы. Проведен анализ влияния модифицированного мелатонином (МТ, 0,15 %) и литием (0,5 %) пористого сорбента на основе оксида алюминия и полидиметилсилоксана (Al₂O₃@ПДМС/МТ-Li) в сравнении с сорбентом без модификаторов (Al₂O₃@ПДМС) и с сорбентом, модифицированным МТ (Al₂O₃@ПДМС/МТ), на ряд показателей свертываемости донорской крови в условиях гемосорбции in vitro. Исследования системы гемостаза включали определение количества тромбоцитов, хронометрических показателей, концентрации фибриногена, активности антитромбина и содержания плазминогена. Для интегральной оценки применяли калиброванную тромбографию и компьютерную тромбоэластометрию. Результаты и их обсуждение. Контакт всех исследованных сорбентов с кровью вызывает умеренное снижение количества тромбоцитов (на 5,3–10,1 % от исходного). Сорбенты сравнения уменьшают концентрацию фибриногена на 7,1–7,7 %, Al₂O₃@ПДМС/МТ-Li – в 2,6 раза, что, вероятно, связано с методологией определения этого белка на фоне индивидуальной антикоагулянтной активности ионов лития. Al₂O₃@ПДМС и Al₂O₃@ПДМС/МТ способствуют развитию гиперкоагуляционного сдвига, о чем свидетельствует укорочение каолинового времени (на 27,5 и 22,1 % соответственно) и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) на 7,1 % для обоих сорбентов. В то же время при включении лития в состав сорбента не только не происходило гиперкоагуляционого сдвига, но и угнеталось свертывание крови, о чем свидетельствовало увеличение каолинового времени и АПТВ в 1,2 и 1,6 раза соответственно, а также силиконового времени. Заключение. Модифицирование сорбентов биологически активными веществами, литием и МТ, позволяет получить оригинальный гемосорбент с новыми свойствами. Представленные результаты продемонстрировали отсутствие гиперкоагуляционного сдвига донорской крови после контакта с литий-, МТсодержащим сорбентом in vitro и свидетельствуют о потенциальной возможности его использования в качестве основы для разработки безопасных лекарственных средств.

1. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. М.: Медицина, 1978. 302 с. 2. Хорошилов С.Е., Никулин А.В. Детоксикация при критических состояниях: понимание научной проблемы в XXI веке (обзор). Общ. реаниматол. 2017;13(5):85–108. doi: 10.15360/1813-9779-2017-5- 85-108

2. Коненков В.И., Бородин Ю.И., Любарский М.С. Лимфология. Новосибирск: Манускрипт, 2012. 1104 с.

3. Николаев В.Г. Активированные угли в лечении психоневрологических заболеваний. В кн.: Метод гемокарбоперфузии в эксперименте и клинике. Киев: Наук. думка, 1984. С. 282–295.

4. Козырев В.В., Наумцев С.А., Малин Д.И. Клинико-патогенетические зависимости при экстракорпоральной гемосорбции у больных параноидной шизофренией с резистентностью к психофармакотерапии. Соц. и клин. психиатрия. 2002;12(1):58–62.

5. Давыдов В.Г., Агишев В.Г. Стратегия и тактика выбора методов лечения в психиатрической практике (роль и место психофармакотерапии). Обз. по клин. фармакол. и лекарств. терапии. 2004;3(4):42–54.

6. Абриталин Е.Ю., Шамрей В.К., Бельских А.Н. Применение эфферентной терапии при фармакорезистентных депрессивных расстройствах. Кубан. науч. мед. вестн. 2009;(7):7–11.

7. Российское общество психиатров. Терапия критических состояний в психиатрии. Клинические рекомендации (проект). М., 2015. 31 с.

8. Fountoulakis K.N., Tohen M., Zarate C.A. Jr. Lithium treatment of Bipolar disorder in adults: A systematic review of randomized trials and meta-analyses. Eur. Neuropsychopharmacol. 2022:54:100–115. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.10.003

9. Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Бабенко В.А., Скулачев М.В. Соли лития – простые, но магические (обзор). Биохимия. 2014;79(8):932–943.

10. Decker B.S., Goldfarb D.S., Dargan P.I., Friesen M., Gosselin S., Hoffman R.S., Lavergne V., Nolin T.D., Ghannoum M.; EXTRIP Workgroup. Extracorporeal treatment for lithium poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015;10(5):875–887. doi: 10.2215/CJN.10021014

11. Adityanjee А., Munshi K.R., Thampy A. The syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity. Clin. Neuropharmacol. 2005;28(1):38–49. doi: 10.1097/01.wnf.0000150871.52253.b7

12. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Дарнева И.С., Новоселова Т.И. Энтеросорбент Ноолит. Для физической и психологической реабилитации организма. Новосибирск: Сова, 2006. 228 с.

13. Королев М.А. Фармакоголические свойства лекарственного средства на основе лития цитрата, иммобилизованного на матрице-носителе из оксида алюминия и кремнийорганического полимера (экспериментальное исследование): автореф. дис. … докт. мед. наук. Томск, 2021.

14. Рачковская Л.Н., Момот А.П., Рачковский Э.Э., Смагин А.А., Нимаев В.В., Терехов С.С., Федорова Н.Н., Мамаев А.Н., Королев М.А., Летягин А.Ю. Способ получения гемосорбента с нормотимическими свойствами на основе пористого оксида алюминия. Пат. 2797212 РФ; опубл. 31.05.2023.

15. Мичурина С.В., Рачковская Л.Н., Ищенко И.Ю., Рачковский Э.Э., Климонтов В.В., Коненков В.И. Пористый сорбент с хронотропными свойствами на основе оксида алюминия. Пат. 2577580 РФ; опубл. 20.03.2016.

16. Ханнанова А.Н., Быков Ю.В., Беккер Р.А. Перспективы применения мелатонина в терапии различных психических расстройств (обзор литературы). В мире науч. открытий. 2017;9(1):131– 149. doi: 10.12731/wsd-2017-1-131-149

17. Завьялов Е.Л., Мичурина С.В., Рачковская Л.Н., Позмогова Т.Н., Летягин А.Ю. Композиция на основе лития цитрата и мелатонина с антиглиобластомным действием. Пат. 2787883 РФ; опубл. 13.01.2023.

18. Арушанян Э.Б. Влияние мелатонина на тромбоцитарный гемостаз и его циркадную организацию (обзор). Эксперим. и клин. фармакол. 2013;76(5):32–36.

19. Грег С. Адсорбция, удельная поверхность, пористость. М.: Мир, 1984. 310 с.

20. Томпсон М. Руководство по спектрометрическому анализу с индуктивно-связанной плазмой. М.: Недра, 1988. 288 с.

21. Shvetsova A., Rachkovskaya L., Rachkovsky E., Madonov P., Miroshnikov P., Yaroslavtsev D. Studies of melatonin releasing into solution from the surface of porous carrier based on aluminum oxide and polydimethylsiloxane. 2023 IEEE Ural-Siberian conference on computational technologies in cognitive science, genomics and biomedicine (CSGB): coll. thes. conf., Novosibirsk; Yekaterinburg, September 28–30, 2023. 037–040. doi: 10.1109/CSGB60362.2023.10329852

22. Рачковская Л.Н., Момот А.П., Смагин А.А., Нимаев В.В., Рачковский Э.Э., Федорова Н.Н., Мамаев А.Н. Королев М.А., Летягин А.Ю. Модифицированный литием сорбент: оценка влияния на гемостатические реакции in vitro. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2023;175(5):634–639. doi: 10.47056/0365-9615-2023-175-5-634-639

23. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2008. 292 с.

24. Hemker H., Giesen P., AlDieri R., Regnault V., de Smedt E., Wagenvoord R., Lecompte T., Béguin S. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003;33(1):4–15. doi: 10.1159/000071636

25. Королев М.А., Рачковская Л.Н., Мадонов П.Г., Шурлыгина А.В., Рачковский Э.Э., Летягин А.Ю., Коненков В.И., Чурин А.А., Дубская Т.Ю., Ветошкина Т.В., Сандрикина Л.А., Фомина Т.И., Федорова Е.П. Оценка острой токсичности лекарственного средства на основе комплекса лития цитрата, полиметилсилоксана, оксида алюминия. Сиб. науч. мед. журн. 2020;40(5):46–52. doi: 10.15372/SSMJ20200505

26. Ширинкин С.В. Микроэлементы и их роль в патогенезе пневмонии. Пульмонология. 2003;(4):104–108.

27. Робинсон М.В., Котлярова А.А., Шурлыгина А.В., Рачковская Л.Н., Летягин А.Ю. Механизмы действия соединений лития. Сиб. науч. мед. журн. 2019;39(5):19–28. doi: 10.15372/SSMJ20190503

28. Alda M. Lithium in the treatment of bipolar disorder: pharmacology and pharmacogenetics. Mol. Psychiatry. 2015;20(6):661–670. doi: 10.1038/mp.2015.4

29. McCarthy M.J., Nievergelt C.M., Shekhtman T., Kripke D.F., Welsh D.K., Kelsoe J.R. Functional genetic variation in the Rev-Erbα pathway and lithium response in the treatment of bipolar disorder. Genes Brain Behav. 2011;10(8):852–861. doi: 10.1111/j.1601-183X.2011.00725.x

30. Ludwig B., Dwivedi Y. Dissecting bipolar disorder complexity through epigenomic approach. Mol. Psychiatry. 2016;21(11):1490–1498. doi: 10.1038/ mp.2016.123