sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20240409sibmed-1616Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEМодифицированный мелатонином и литием сорбент: исследование влияния на гемостатические реакции in vitroA sorbent modified with melatonin and lithium: in vitro investigation of the effect on hemostatic reactionshttps://orcid.org/0000-0002-8413-5484МомотА. П.MomotA. P.

Момот Андрей Павлович, д.м.н., проф.

656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1/2

Andrey P. Momot, doctor of medical sciences, professor

656045, Barnaul, Lyapidevskogo st., 1/2

xyzan@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9622-5391РачковскаяЛ. Н.RachkovskayaL. N.

Рачковская Любовь Никифоровна, к.х.н.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Lubov N. Rachkovskaya, candidate of chemical sciences

630060, Novosibirsk, Timakova st., 2

noolit@niikel.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9889-3729НимаевВ. В.NimaevV. V.

Нимаев Вадим Валерьевич, д.м.н.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Vadim V. Nimaev, doctor of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakova st., 2

nimaevvv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3756-4873РачковскийЭ. Э.RachkovskyE. E.

Рачковский Эдмунд Эдмундович, к.х.н.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Edmund E. Rachkovsky, candidate of chemical sciences

630060, Novosibirsk, Timakova st., 2

reed@academ.orghttps://orcid.org/0000-0002-3313-7295МамаевА. Н.MamaevA. N.

Мамаев Андрей Николаевич, д.м.н.

656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1/2

Andrey N. Mamaev, doctor of medical sciences

656045, Barnaul, Lyapidevskogo st., 1/2

amamaev@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3630-4669МичуринаС. В.MichurinaS. V.

Мичурина Светлана Викторовна, д.м.н.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Svetlana V. Michurina, doctor of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakova st., 2

michurinasv3000@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0471-652XКоролевМ. А.KоrolevM. A.

Королев Максим Александрович, д.м.н.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Маksim А. Kоrolev, doctor of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakova st., 2

kormax@bk.ruhttps://orcid.org/0009-0002-2251-3264ФедоровД. В.FedorovD. V.

Федоров Дмитрий Владимирович, д.м.н., проф.

656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40 

Dmitry V. Fedorov, doctor of medical sciences, professor

656038, Barnaul, Lenina ave., 40

dima.fedorovdv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9293-4083ЛетягинА. Ю.LetyaginA. Yu.

Летягин Андрей Юрьевич, д.м.н., проф.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Andrey Yu. Letyagin, doctor of medical sciences, professor

630060, Novosibirsk, Timakova st., 2

letyagin-andrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8319-0038СмагинА. А.SmaginA. A.

Смагин Александр Анатольевич, д.м.н.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Аlexander A. Smagin, doctor of medical sciences

630060, Novosibirsk, Timakova st., 2

asa913987@yandex.ruАлтайский филиал Национального медицинского исследовательского центра гематологии Минздрава РоссииРоссияAltai Branch of the National Medical Research Center of Hematology of Minzdrav of RussiaRussian FederationНИИ клинической и экспериментальной лимфологии –филиал ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАНРоссияResearch Institute of Clinical and Experimental Lymphology – Branch of the Institute of Cytology and Genetics of SB RASRussian FederationАлтайский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияAltai State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian Federation2024290820244448595Copyright © Момот А.П., Рачковская Л.Н., Нимаев В.В., Рачковский Э.Э., Мамаев А.Н., Мичурина С.В., Королев М.А., Федоров Д.В., Летягин А.Ю., Смагин А.А., 20242024Момот А.П., Рачковская Л.Н., Нимаев В.В., Рачковский Э.Э., Мамаев А.Н., Мичурина С.В., Королев М.А., Федоров Д.В., Летягин А.Ю., Смагин А.А.Momot A.P., Rachkovskaya L.N., Nimaev V.V., Rachkovsky E.E., Mamaev A.N., Michurina S.V., Kоrolev M.A., Fedorov D.V., Letyagin A.Y., Smagin A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1616

Цель работы – оценить влияние литий-, мелатонинсодержащего сорбента на основе оксида алюминия и полидиметилсилоксана на изменение количества тромбоцитов в ходе моделирования гемосорбции и на особенности гемостатического ответа при дозированном контакте сорбента с кровью in vitro. Материал и методы. Проведен анализ влияния модифицированного мелатонином (МТ, 0,15 %) и литием (0,5 %) пористого сорбента на основе оксида алюминия и полидиметилсилоксана (Al2O3@ПДМС/МТ-Li) в сравнении с сорбентом без модификаторов (Al2O3@ПДМС) и с сорбентом, модифицированным МТ (Al2O3@ПДМС/МТ), на ряд показателей свертываемости донорской крови в условиях гемосорбции in vitro. Исследования системы гемостаза включали определение количества тромбоцитов, хронометрических показателей, концентрации фибриногена, активности антитромбина и содержания плазминогена. Для интегральной оценки применяли калиброванную тромбографию и компьютерную тромбоэластометрию. Результаты и их обсуждение. Контакт всех исследованных сорбентов с кровью вызывает умеренное снижение количества тромбоцитов (на 5,3–10,1 % от исходного). Сорбенты сравнения уменьшают концентрацию фибриногена на 7,1–7,7 %, Al2O3@ПДМС/МТ-Li – в 2,6 раза, что, вероятно, связано с методологией определения этого белка на фоне индивидуальной антикоагулянтной активности ионов лития. Al2O3@ПДМС и Al2O3@ПДМС/МТ способствуют развитию гиперкоагуляционного сдвига, о чем свидетельствует укорочение каолинового времени (на 27,5 и 22,1 % соответственно) и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) на 7,1 % для обоих сорбентов. В то же время при включении лития в состав сорбента не только не происходило гиперкоагуляционого сдвига, но и угнеталось свертывание крови, о чем свидетельствовало увеличение каолинового времени и АПТВ в 1,2 и 1,6 раза соответственно, а также силиконового времени. Заключение. Модифицирование сорбентов биологически активными веществами, литием и МТ, позволяет получить оригинальный гемосорбент с новыми свойствами. Представленные результаты продемонстрировали отсутствие гиперкоагуляционного сдвига донорской крови после контакта с литий-, МТсодержащим сорбентом in vitro и свидетельствуют о потенциальной возможности его использования в качестве основы для разработки безопасных лекарственных средств.

Aim of the study was to evaluate the effect of lithium- and melatonin-containing sorbent based on aluminum oxide and polydimethylsiloxane on changes in the number of platelets during hemosorption modeling and on the features of the hemostatic response during dosed contact of the sorbent with blood in an in vitro experiment. Material and methods. An analysis of the effect of the porous sorbent modified with melatonin (MT, 0.15 %) and lithium (0.5 %) based on aluminum oxide and polydimethylsiloxane (Al2O3@PDMS/MT-Li) was carried out in comparison with sorbent without modifiers (Al2O3@PDMS) and modified with MT (Al2O3@PDMS/MT) on a number of donor blood clotting parameters under in vitro hemosorption conditions. Studies of the hemostatic system included assessment of platelet count, chronometric parameters, fibrinogen concentration, antithrombin activity and plasminogen content. For integral assessment, calibrated thrombography and computer thromboelastometry were used. Results and discussion. Contact of all studied sorbents with blood causes a moderate decrease in the number of platelets (by 5.3–10.1 % from initial). Comparison sorbents reduce fibrinogen concentration by 7.1–7.7 %, Al2O3@PDMS/MT-Li – by 2.6 times, which is likely due to the methodology for determining this protein against the background of the independent anticoagulant activity of lithium ions. Al2O3@PDMS and Al2O3@PDMS/MT cause the development of a hypercoagulable shift, as evidenced by a shortening of kaolin time (by 27.5 and 22.1 %, respectively) and of activated partial thromboplastin time (APTT) by 7.1 % for both sorbents. At the same time, when lithium was included in the sorbent, not only did the hypercoagulation shift not occur, but blood clotting was also inhibited, as evidenced by an increase in kaolin time and APTT by 1.2 and 1.6 times, respectively, as well as in silicone time. Conclusions. Modifying sorbents with biologically active substances, lithium and MT, makes it possible to obtain an original hemosorbent with new properties. The presented results demonstrated the absence of a hypercoagulable shift in donor blood after contact with a lithium-, MTcontaining sorbent in vitro and indicate the potential for its using as a basis for the development of safe drugs.

мелатонинлитийоксид алюминияполидиметилсилоксансорбенттромбоцитыгемокоагуляциябезопасностьmelatoninlithiumaluminum oxidepolydimethylsiloxanesorbentplateletshemocoagulationsafetyReferencesЛопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. М.: Медицина, 1978. 302 с. 2. Хорошилов С.Е., Никулин А.В. Детоксикация при критических состояниях: понимание научной проблемы в XXI веке (обзор). Общ. реаниматол. 2017;13(5):85–108. doi: 10.15360/1813-9779-2017-5- 85-108Lopukhin Yu.M., Molodenkov M.N. Hemosorption. M.: Meditsina, 1978. 302 p. [In Russian].Коненков В.И., Бородин Ю.И., Любарский М.С. Лимфология. Новосибирск: Манускрипт, 2012. 1104 с.Khoroshilov S.E., Nikulin A.V. Detoxification in critical conditions: an insight into the scientific problem in the XXI century (review). Obshchaya reanimatologiya = General Reanimatology. 2017;13(5):85–108. [In Russian]. doi: 10.15360/1813-9779-2017-5-85-108Николаев В.Г. Активированные угли в лечении психоневрологических заболеваний. В кн.: Метод гемокарбоперфузии в эксперименте и клинике. Киев: Наук. думка, 1984. С. 282–295.Konenkov V.I., Borodin Yu.I. Lyubarsky M.S. Lymphology. Novosibirsk: Manuscript, 2012. 1104 p. [In Russian].Козырев В.В., Наумцев С.А., Малин Д.И. Клинико-патогенетические зависимости при экстракорпоральной гемосорбции у больных параноидной шизофренией с резистентностью к психофармакотерапии. Соц. и клин. психиатрия. 2002;12(1):58–62.Nikolaev V.G. Activated carbons in the treatment of psychoneurological diseases. In: Method of hemocarboperfusion in experiment and clinic. Kiev: Naukova Dumka, 1984. P. 282–295. [In Russian].Давыдов В.Г., Агишев В.Г. Стратегия и тактика выбора методов лечения в психиатрической практике (роль и место психофармакотерапии). Обз. по клин. фармакол. и лекарств. терапии. 2004;3(4):42–54.Kozyrev V.V., Naumtsev S.A., Malin D.I. Clinical and pathogenetic dependencies in extracorporeal hemosorption in patients with paranoid schizophrenia with resistance to psychopharmacotherapy. Sotsial’naya i klinicheskaya psikhiatriya = Social and Clinical Psychiatry. 2002;12(1):58–62. [In Russian].Абриталин Е.Ю., Шамрей В.К., Бельских А.Н. Применение эфферентной терапии при фармакорезистентных депрессивных расстройствах. Кубан. науч. мед. вестн. 2009;(7):7–11.Davydov V.G., Agishev V.G. Strategy and tactics of choosing treatment methods in psychiatric practice (the role and place of psychopharmacotherapy). Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii = Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2004;3(4):42–54. [In Russian].Российское общество психиатров. Терапия критических состояний в психиатрии. Клинические рекомендации (проект). М., 2015. 31 с.Abritalin E.Yu., Shamrey V.K., Belskikh A.N. The application of methods of extracorporal blood purification in therapy of treatment-resistant depression. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik = Kuban Scientific Medical Bulletin. 2009;(7):7–11. [In Russian].Fountoulakis K.N., Tohen M., Zarate C.A. Jr. Lithium treatment of Bipolar disorder in adults: A systematic review of randomized trials and meta-analyses. Eur. Neuropsychopharmacol. 2022:54:100–115. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.10.003Russian Society of Psychiatrists. Therapy of critical conditions in psychiatry. Clinical recommendations (project). Moscow, 2015. 31 p. [In Russian].Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Бабенко В.А., Скулачев М.В. Соли лития – простые, но магические (обзор). Биохимия. 2014;79(8):932–943.Fountoulakis K.N., Tohen M., Zarate C.A. Jr. Lithium treatment of Bipolar disorder in adults: A systematic review of randomized trials and meta-analyses. Eur. Neuropsychopharmacol. 2022:54:100–115. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.10.003Decker B.S., Goldfarb D.S., Dargan P.I., Friesen M., Gosselin S., Hoffman R.S., Lavergne V., Nolin T.D., Ghannoum M.; EXTRIP Workgroup. Extracorporeal treatment for lithium poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015;10(5):875–887. doi: 10.2215/CJN.10021014Plotnikov E.Yu., Silachev D.N., Zorova L.D., Pevsner I.B., Yankauskas S.S., Zorov S.D., Babenko V.A., Skulachev M.V. Lithium salts are simple but magical (review). Biokhimiya = Biochemistry. 2014;79(8):932–943. [In Russian].Adityanjee А., Munshi K.R., Thampy A. The syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity. Clin. Neuropharmacol. 2005;28(1):38–49. doi: 10.1097/01.wnf.0000150871.52253.b7Decker B.S., Goldfarb D.S., Dargan P.I., Friesen M., Gosselin S., Hoffman R.S., Lavergne V., Nolin T.D., Ghannoum M.; EXTRIP Workgroup. Extracorporeal treatment for lithium poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015;10(5):875–887. doi: 10.2215/CJN.10021014Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Дарнева И.С., Новоселова Т.И. Энтеросорбент Ноолит. Для физической и психологической реабилитации организма. Новосибирск: Сова, 2006. 228 с.Adityanjee А., Munshi K.R., Thampy A. The syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity. Clin. Neuropharmacol. 2005;28(1):38–49. doi: 10.1097/01.wnf.0000150871.52253.b7Королев М.А. Фармакоголические свойства лекарственного средства на основе лития цитрата, иммобилизованного на матрице-носителе из оксида алюминия и кремнийорганического полимера (экспериментальное исследование): автореф. дис. … докт. мед. наук. Томск, 2021.Borodin Yu.I., Rachkovskaya L.N., Darneva I.S., Novoselova T.I. Enterosorbent Noolite. For physical and psychological rehabilitation of the body. Novosibirsk: Sova, 2006. 228 p. [In Russian].Рачковская Л.Н., Момот А.П., Рачковский Э.Э., Смагин А.А., Нимаев В.В., Терехов С.С., Федорова Н.Н., Мамаев А.Н., Королев М.А., Летягин А.Ю. Способ получения гемосорбента с нормотимическими свойствами на основе пористого оксида алюминия. Пат. 2797212 РФ; опубл. 31.05.2023.Korolev M.A. Pharmacoholic properties of a drug based on lithium citrate immobilized on a matrixnoxite made of aluminum oxide and an organosilicon polymer (experimental study: abstract of thesis … doct. med. sci. Tomsk, 2021. [In Russian].Мичурина С.В., Рачковская Л.Н., Ищенко И.Ю., Рачковский Э.Э., Климонтов В.В., Коненков В.И. Пористый сорбент с хронотропными свойствами на основе оксида алюминия. Пат. 2577580 РФ; опубл. 20.03.2016.Rachkovskaya L.N., Momot A.P., Rachkovsky E.E., Smagin A.A., Nimaev V.V., Terekhov S.S., Fedorova N.N., Mamaev A.N., Korolev M.A., Letyagin A.Yu. A method for obtaining a hemosorbent with normotimic properties based on porous aluminum oxide. Patent 2797212 RF; published 05.31.2023. [In Russian].Ханнанова А.Н., Быков Ю.В., Беккер Р.А. Перспективы применения мелатонина в терапии различных психических расстройств (обзор литературы). В мире науч. открытий. 2017;9(1):131– 149. doi: 10.12731/wsd-2017-1-131-149Michurina S.V., Rachkovskaya L.N., Ishchenko I.Yu., Rachkovsky E.E., Klimontov V.V., Konenkov V.I. Porous sorbent with chronotropic properties based on aluminum oxide. Patent 2577580 RF; published 20.03.2016. [In Russian]. 17. Hannanova A.N., Bykov Yu.V., Bekker R.A. Melatonin: perspectives in therapy of different psychiatric disorders (a literature review). V mire nauchnykh otkrytiy = In the World of Scientific Discovery. 2017;9(1):131–149. doi: 10.12731/wsd-2017-1-131-149Завьялов Е.Л., Мичурина С.В., Рачковская Л.Н., Позмогова Т.Н., Летягин А.Ю. Композиция на основе лития цитрата и мелатонина с антиглиобластомным действием. Пат. 2787883 РФ; опубл. 13.01.2023.Zavyalov E.L., Michurina S.V., Rachkovskaya L.N., Pozmogova T.N., Letyagin A.Yu. Composition based on lithium citrate and melatonin with antiglioblastoma action. Patent 2787883 RF; published 01.13.2023. [In Russian].Арушанян Э.Б. Влияние мелатонина на тромбоцитарный гемостаз и его циркадную организацию (обзор). Эксперим. и клин. фармакол. 2013;76(5):32–36.Arushanyan E.B. Effect of melatonin on the thrombocyte hemostasis and its circadian organization. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2013;76(5):32–36. [In Russian].Грег С. Адсорбция, удельная поверхность, пористость. М.: Мир, 1984. 310 с.Greg S. Adsorption, specific surface area, porosity. Moscow: Mir, 1984. 310 р. [In Russian].Томпсон М. Руководство по спектрометрическому анализу с индуктивно-связанной плазмой. М.: Недра, 1988. 288 с.Thompson M. Guide to spectrometric analysis with inductively coupled plasma. Moscow: Nedra, 1988. 288 p. [In Russian].Shvetsova A., Rachkovskaya L., Rachkovsky E., Madonov P., Miroshnikov P., Yaroslavtsev D. Studies of melatonin releasing into solution from the surface of porous carrier based on aluminum oxide and polydimethylsiloxane. 2023 IEEE Ural-Siberian conference on computational technologies in cognitive science, genomics and biomedicine (CSGB): coll. thes. conf., Novosibirsk; Yekaterinburg, September 28–30, 2023. 037–040. doi: 10.1109/CSGB60362.2023.10329852Shvetsova A., Rachkovskaya L., Rachkovsky E., Madonov P., Miroshnikov P., Yaroslavtsev D. Studies of melatonin releasing into solution from the surface of porous carrier based on aluminum oxide and polydimethylsiloxane. 2023 IEEE Ural-Siberian conference on computational technologies in cognitive science, genomics and biomedicine (CSGB): coll. thes. conf., Novosibirsk–Yekaterinburg, September 28–30, 2023. P. 037–040. doi: 10.1109/CSGB60362.2023.10329852Рачковская Л.Н., Момот А.П., Смагин А.А., Нимаев В.В., Рачковский Э.Э., Федорова Н.Н., Мамаев А.Н. Королев М.А., Летягин А.Ю. Модифицированный литием сорбент: оценка влияния на гемостатические реакции in vitro. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2023;175(5):634–639. doi: 10.47056/0365-9615-2023-175-5-634-639Rachkovskaya L.N., Momot A.P., Smagin A.A., Nimaev V.V., Rachkovsky E.E., Fedorova N.N., Mamaev A.N., Korolev M.A., Letyagin A.Yu. Lithiummodified sorbent: Effects on hemostatic responses in vitro. Bull. Exp. Biol. Med. 2023;175(5):690–694. doi: 0.1007/s10517-023-05927-7Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2008. 292 с.Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnosis and controlled therapy of hemostasis disorders. Moscow: Newdiamed, 2008. 292 p. [In Russian].Hemker H., Giesen P., AlDieri R., Regnault V., de Smedt E., Wagenvoord R., Lecompte T., Béguin S. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003;33(1):4–15. doi: 10.1159/000071636Hemker H., Giesen P., AlDieri R., Regnault V., de Smedt E., Wagenvoord R., Lecompte T., Béguin S. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003;33(1):4–15. doi: 10.1159/000071636Королев М.А., Рачковская Л.Н., Мадонов П.Г., Шурлыгина А.В., Рачковский Э.Э., Летягин А.Ю., Коненков В.И., Чурин А.А., Дубская Т.Ю., Ветошкина Т.В., Сандрикина Л.А., Фомина Т.И., Федорова Е.П. Оценка острой токсичности лекарственного средства на основе комплекса лития цитрата, полиметилсилоксана, оксида алюминия. Сиб. науч. мед. журн. 2020;40(5):46–52. doi: 10.15372/SSMJ20200505Korolev M.A., Rachkovskaya L.N., Madonov P.G., Shurlygina A.V., Rachkovsky E.E., Letyagin A.Yu., Konenkov V.I., Churin A.A., Dubskaya T.Yu., Vetoshkina T.V., Sandrikina L.A., Fomina T.I., Fedorova E.P. Assessment of acute toxicity of a drug based on a complex lithium citrate, polymethylsiloxane, aluminum oxide. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2020;40(5):46–52. [In Russian]. doi: 10.15372/SSMJ20200505Ширинкин С.В. Микроэлементы и их роль в патогенезе пневмонии. Пульмонология. 2003;(4):104–108.Shirinkin S.V. Microelements and their role in the pathogenesis of pneumonia. Pul’monologiya = Pulmonology. 2003;(4):104–108. [In Russian].Робинсон М.В., Котлярова А.А., Шурлыгина А.В., Рачковская Л.Н., Летягин А.Ю. Механизмы действия соединений лития. Сиб. науч. мед. журн. 2019;39(5):19–28. doi: 10.15372/SSMJ20190503Robinson M.V., Kotlyarova A.A., Shurlygina A.V., Rachkovskaya L.N., Letyagin A.Yu. Mechanisms of action of lithium compounds. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2019;39(5):19–28. [In Russian]. doi: 10.15372/SSMJ20190503Alda M. Lithium in the treatment of bipolar disorder: pharmacology and pharmacogenetics. Mol. Psychiatry. 2015;20(6):661–670. doi: 10.1038/mp.2015.4Alda M. Lithium in the treatment of bipolar disorder: pharmacology and pharmacogenetics. Mol. Psychiatry. 2015;20(6):661–670. doi: 10.1038/mp.2015.4McCarthy M.J., Nievergelt C.M., Shekhtman T., Kripke D.F., Welsh D.K., Kelsoe J.R. Functional genetic variation in the Rev-Erbα pathway and lithium response in the treatment of bipolar disorder. Genes Brain Behav. 2011;10(8):852–861. doi: 10.1111/j.1601-183X.2011.00725.xMcCarthy M.J., Nievergelt C.M., Shekhtman T., Kripke D.F., Welsh D.K., Kelsoe J.R. Functional genetic variation in the Rev-Erbα pathway and lithium response in the treatment of bipolar disorder. Genes Brain Behav. 2011;10(8):852–861. doi: 10.1111/j.1601-183X.2011.00725.xLudwig B., Dwivedi Y. Dissecting bipolar disorder complexity through epigenomic approach. Mol. Psychiatry. 2016;21(11):1490–1498. doi: 10.1038/ mp.2016.123Ludwig B., Dwivedi Y. Dissecting bipolar disorder complexity through epigenomic approach. Mol. Psychiatry. 2016;21(11):1490–1498. doi: 10.1038/mp.2016.123

The authors declare that there are no conflicts of interest present.