Взаимосвязь между содержанием N-терминального пептида проколлагена III, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и эффективностью тройной терапии в одном ингаляторе для профилактики повторных обострений хронической обструктивной болезни легких

Тройная терапия ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) / длительно действующим β2-агонистом (ДДБА) / М1-холиноблокатором (ДДАХЭ) в одном ингаляторе расширила возможности профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Гетерогенность ХОБЛ определяет целесообразность поиска целевой популяции и маркеров эффективности для каждого вида терапии. Фенотип заболевания зависит от комплекса факторов, в числе наиболее значимых – респираторная вирусная инфекция. Цель исследования – оценка эффективности тройной терапии ИГКС/ДДБА/ДДАХЭ для профилактики повторных обострений в зависимости от этиологии индексного обострения и поиск связанных с ней молекулярных факторов. Материал и методы. Проведено проспективное наблюдение трех страт больных ХОБЛ: перенесшие обострение с вирусной (n = 60), бактериальной (n = 60) или вирусно-бактериальной (n = 60) инфекцией, потребовавшее госпитализации. Тройную терапию в одном ингаляторе (n = 104) или в свободной комбинации (n = 76) назначали в реальной клинической практике. Диагноз ХОБЛ – спирографический критерий. Для определения этиологии обострений выполнены ПЦР в реальном времени мокроты или жидкости бронхоальвеолярного лаважа, бактериологическое исследование, определение содержания прокальцитонина в крови, а также маркерных белков, гиалуроновой кислоты методом твердофазного ИФА. Взаимосвязи определяли с помощью метода регрессии Кокса. Результаты. Тройная терапия ИГКС/ДДБА/ДДАХЭ в одном ингаляторе в сравнении со свободными комбинациями дополнительно уменьшала время до первого повторного обострения, относительный риск (ОР) в страте вирусассоциированных индексных обострений равнялся 0,38 (95%-й доверительный интервал (95 % ДИ) 1,15–0,40), бактериальных – 0,47 (0,39–0,72), вирусно-бактериальных – 0,39 (0,14–0,39). В стратах больных, перенесших обострения ХОБЛ, связанные с вирусной инфекцией, в подгруппах тройной терапии в одном ингаляторе определена зависимость между временем до наступления повторного обострения и концентрацией в крови в период индексного обострения N-терминального пептида проколлагена III (PIIINP) (ОР 1,03, 95 % ДИ 1,02–1,28 для вирус-ассоциированных и ОР 1,04, 95 % ДИ 1,02–1,28 для вирусно-бактериальных обострений), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) (ОР 1,03, 95 % ДИ 1,01–1,32 и ОР 1,01, 95 % ДИ 1,00–1,35 соответственно). Заключение. PIIINP и GM-CSF крови в период обострения – перспективные маркеры повторных обострений в течение года у больных, перенесших вирус-ассоциированное или вируснобактериальное обострение ХОБЛ. В данных группах больных тройная терапия ИГКС/ДДБА/ДДАХЭ в одном ингаляторе эффективнее свободной комбинации для профилактики повторных обострений.

1. GBD 2019 Chronic Respiratory Diseases Collaborators. Global burden of chronic respiratory diseases and risk factors, 1990–2019: an update from the Global Burden of Disease Study 2019. EClinicalMedicine. 2023;59:101936. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101936

2. Cao Y., Xing Z., Long H., Huang Y., Zeng P., Janssens J.P., Guo Y. Predictors of mortality in COPD exacerbation cases presenting to the respiratory intensive care unit. Respir. Res. 2021;22(1):77. doi: 10.1186/s12931-021-01657-4

3. Wu J.J., Xu H.R., Zhang Y.X., Li Y.X., Yu H.Y., Jiang L.D., Wang C.X., Han M. The characteristics of the frequent exacerbator with chronic bronchitis phenotype and non-exacerbator phenotype in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis and system review. BMC Pulm. Med. 2020;20(1):103. doi: 10.1186/s12890-020-1126-x

4. Зыков К.А., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н., Жестков А.В., Илькович М.М., Невзорова В.А., Фархутдинов У.Р., Хамитов Р.Ф., Рвачева А.В., Чучалин А.Г. Фенотипические характеристики пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, имеющих стаж курения, в Российской Федерации: данные исследования POPE-study. Пульмонология. 2020;30(1):42–52. doi: 10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52

5. Müllerová H., Marshall J., de Nigris E., Varghese P., Pooley N., Embleton N., Nordon C., Marjenberg Z. Association of COPD exacerbations and acute cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Ther. Adv. Respir. Dis. 2022;16:17534666221113647. doi: 10.1177/17534666221113647

6. Couturaud F., Bertoletti L., Pastre J., Roy P.M., Le Mao R., Gagnadoux F., Paleiron N., Schmidt J, Sanchez O, De Magalhaes E, … PEP Investigators. Prevalence of pulmonary embolism among patients with COPD hospitalized with acutely worsening respiratory symptoms. JAMA. 2021;325(1):59–68. doi: 10.1001/jama.2020.23567

7. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022;32(3):356–392. doi: 10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392

8. Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2023 Report. Available from: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/

9. Huang H., Huang X., Zeng K., Deng F., Lin C., Huang W. Interleukin-6 is a strong predictor of the frequency of COPD exacerbation within 1 year. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2021;16:2945–2951. doi: 10.2147/COPD.S332505

10. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Визель А.А., Демко И.В., Емельянов А.В., Зайцев А.А., Игнатова Г.Л., Княжеская Н.П., … Хамитов Р.Ф. Назначение / отмена ингаляционных глюкокортикостероидов у больных хронической обструктивной болезнью легких как терапевтический континуум в реальной клинической практике. Пульмонология. 2023;33(1):109–118. doi: 10.18093/0869-0189-202333-1-109-118

11. Rabe K.F., Martinez F.J., Ferguson G.T., Wang C., Singh D., Wedzicha J.A., Trivedi R., St Rose E., Ballal S., McLaren J., Darken P., Aurivillius M., Reisner C., Dorinsky P; ETHOS Investigators. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N. Engl. J. Med. 2020;383(1):35–48. doi: 10.1056/NEJMoa1916046

12. Jafarinejad H., Moghoofei M., Mostafaei S., Salimian J., Azimzadeh Jamalkandi S., Ahmadi A. Worldwide prevalence of viral infection in AECOPD patients: A meta-analysis. Microb. Pathog. 2017;113:190– 196. doi: 10.1016/j.micpath.2017.10.021

13. Guo-Parke H., Linden D., Weldon S., Kidney J.C., Taggart C.C. Mechanisms of virus-induced airway immunity dysfunction in the pathogenesis of COPD disease, progression, and exacerbation. Front. Immunol. 2020;11:1205. doi: 10.3389/fimmu.2020.01205

14. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Чикина С.Ю., Черняк А.В., Калманова Е.Н. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии. Пульмонология. 2014;(6):11–24. doi: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24

15. David B., Bafadhel M., Koenderman L., de Soyza A. Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait. Thorax. 2021;76(2):188–195. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215167

16. MacLeod M., Papi A., Contoli M., Beghé B., Celli B.R., Wedzicha J.A., Fabbri L.M. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation fundamentals: Diagnosis, treatment, prevention and disease impact. Respirology. 2021;26(6):532–551. doi: 10.1111/resp.14041

17. Bourdin A., Molinari N., Ferguson G.T., Singh B., Siddiqui M.K., Holmgren U., Ouwens M., Jenkins M., de Nigris E. Efficacy and safety of budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate versus other triple combinations in COPD: a systematic literature review and network meta-analysis. Adv. Ther. 2021;38(6):3089–3112. doi: 10.1007/s12325-021-01703-z

18. Madahar P., Duprez D.A., Podolanczuk A.J., Bernstein E.J., Kawut S.M., Raghu G., Barr R.G., Gross M.D., Jacobs D.R. Jr., Lederer D.J. Collagen biomarkers and subclinical interstitial lung disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Respir. Med. 2018;140:108–114. doi: 10.1016/j.rmed.2018.06.001

19. Forel J.M., Guervilly C., Hraiech S., Voillet F., Thomas G., Somma C., Secq V., Farnarier C., Payan M.J., Donati S.Y., … Papazian L. Type III procollagen is a reliable marker of ARDS-associated lung fibroproliferation. Intensive Care Med. 2015;41(1):1–11. doi: 10.1007/s00134-014-3524-0

20. Polak S.B., van Gool I.C., Cohen D., von der Thüsen J.H., van Paassen J. A systematic review of pathological findings in COVID-19: a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease progression. Mod. Pathol. 2020;33(11):2128–2138. doi: 10.1038/s41379-020-0603-3

21. Chen X., Wang Q., Hu Y., Zhang L., Xiong W., Xu Y., Yu J., Wang Y. A nomogram for predicting severe exacerbations in stable COPD patients. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2020;15:379–388. doi: 10.2147/COPD.S234241

22. Hamilton J.A. GM-CSF in inflammation. J. Exp. Med. 2020;217(1):e20190945. doi: 10.1084/jem.20190945

23. Ponce-Gallegos M.A., Ramírez-Venegas A., Falfán-Valencia R. Th17 profile in COPD exacerbations. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017;12:1857– 1865. doi: 10.2147/COPD.S136592