Прогностическое значение экспрессии протеина р14ARF при диффузной В-крупноклеточной лимфоме

Сигнальный путь p14ARF-Hdm2-p53, направленный на супрессию опухолевого роста, сдерживание клональной пролиферации и поддержание стабильности генома, инактивируется при большинстве злокачественных новообразований человека. Одним из основных участников каскада является протеин p14ARF. Цель исследования – определить прогностическое значение количества р14ARF-экспрессирующих опухолевых клеток в биоптатах больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ). Материал и методы. Исследованы биопсийные образцы опухолевой ткани (парафиновые блоки) 104 пациентов с ДВКЛ. Относительное количество клеток, экспрессирующих р14ARF, определяли иммуногистохимическим и морфометрическим методами. Различия по содержанию р14ARF-положительных опухолевых клеток между группами пациентов, разделенных по клиниколабораторным показателям, определяли с использованием U-критерия Манна – Уитни. Прогнозирование неблагоприятного ответа на терапию осуществляли методом бинарной логистической регрессии с расчетом отношения шансов и 95%-го доверительного интервала, отбор переменных – методом обратного исключения Вальда. Риск наступления события вычисляли регрессионным анализом Кокса. Результаты. В опухолевых биоптатах пациентов с высоким и высоким промежуточным риском согласно международному прогностическому индексу содержание р14ARF-положительных клеток больше, чем у больных с низким и низким промежуточным риском. Установлена взаимосвязь увеличения количества р14ARF-позитивных опухолевых клеток с отсутствием полного ответа на терапию первой линии по программе R-CHOP и с повышением риска летального исхода пациентов с ДВКЛ. Заключение. Исследованный маркер р14ARF можно использовать в качестве дополнительного морфологического предиктора неблагоприятного течения ДВКЛ.

1. Coiffier B., Thieblemont C., van den Neste E., Lepeu G., Plantier I., Castaigne S., Lefort S., Marit G., Macro M., Sebban C., … Tilly H. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. Blood. 2010;116(12):2040–2045. doi: 10.1182/blood-2010-03-276246

2. Самарина С.В., Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Зотина Е.Н., Парамонов И.В., Грицаев С.В. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Клин. онкогематол. 2019;12(1):68–72. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-68-72

3. Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Лучинин А.С., Кочетов Н.Л., Самарина С.В. Значение экспрессии рАКТ1 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Бюл. сиб. мед. 2021; (3):6–13. doi: 10.20538/1682-0363-2021-3-13-20

4. Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Самарина С.В., Рылов А.В. Оценка прогностического значения экспрессии pSTAT3 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме на российской выборке пациентов. Сиб. науч. мед. ж. 2019;39(5):125–133. doi: 10.15372/SMMJ20190515

5. Cilluffo D., Barra V., di Leonardo A. P14ARF: the absence that makes the difference. Genes (Basel). 2020;11(7):824. doi: 10.3390/genes11070824

6. Fontana R., Ranieri M., La Mantia G., Vivo M. Dual role of the alternative reading frame ARF protein in cancer. Biomolecules. 2019;9(3):87. doi:10.3390/biom9030087

7. Britigan E.M., Wan J., Zasadil L.M., Ryan S.D., Weaver B.A. The ARF tumor suppressor prevents chromosomal instability and ensures mitotic checkpoint fidelity through regulation of Aurora B. Mol. Biol. Cell. 2014;25(18):2761–2773. doi: 10.1091/mbc.E14-05-0966

8. Humbey O., Pimkina J., Zilfou J.T., Jarnik M., Dominguez-Brauer C., Burgess D.J., Eischen C.M., Murphy M.E. The ARF tumor suppressor can promote the progression of some tumors. Cancer Res. 2008;68(23):9608–9613. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-08-2263

9. Fontana R., Guidone D., Sangermano F., Calabrò V., Pollice A., La Mantia G., Vivo M. PKC dependent p14ARF phosphorylation on threonine 8 drives cell proliferation. Sci. Rep. 2018;8(1):7056. doi: 10.1038/s41598-018-25496-4

10. Jardin F., Jais J.P., Molina T.J., Parmentier F., Picquenot J.M., Ruminy P., Tilly H., Bastard C., Salles G.A., Feugier P., … Leroy K. Diffuse large B-cell lymphomas with CDKN2A deletion have a distinct gene expression signature and a poor prognosis under R-CHOP treatment: a GELA study. Blood. 2010;116(7):1092– 1104. doi: 10.1182/blood-2009-10-247122

11. Lee Y.K., Park J.Y., Kang H.J., Cho H.C. Overexpression of p16INK4a and p14ARF in haematological malignancies. Clin. Lab. Haematol. 2003;25(4):233– 237. doi: 10.1046/j.1365-2257.2003.00520.x

12. Sánchez-Aguilera A., Sánchez-Beato M., García J.F., Prieto I., Pollan M., Piris M.A. P14ARF nuclear overexpression in aggressive B-cell lymphomas is a sensor of malfunction of the common tumor suppressor pathways. Blood. 2002;99(4):1411–1418. doi: 10.1182/blood.v99.4.1411

13. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C., Gascoyne R.D., Delabie J., Ott G., Müller-Hermelink H.K., Campo E., Braziel R.M., Jaffe E.S., … Chan W.C. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275– 282. doi: 10.1182/blood-2003-05-1545

14. Сарпова М.В., Дьяконов Д.А., Ванеева Е.В., Росин В.А., Самарина С.В. Способ морфометрического прогнозирования течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы по содержанию р14ARF-позитивных опухолевых клеток в лимфатических узлах. Пат. 2785907 РФ; опубл. 14.12.22.

15. Kung C.P., Weber J.D. It’s getting complicated-a fresh look at p53-MDM2-ARF triangle in tumorigenesis and cancer therapy. Front. Cell. Dev. Biol. 2022;10:818744. doi: 10.3389/fcell.2022.818744

16. Ueda Y., Koya T., Yoneda-Kato N., Kato J.Y. Small mitochondrial ARF (smARF) is located in both the nucleus and cytoplasm, induces cell death, and activates p53 in mouse fibroblasts. FEBS Lett. 2008;582(10):1459–1464. doi: 10.1016/j.febslet.2008.03.032