Ассоциированность полиморфных вариантов генов цитокинов, фактора роста эндотелия и матричных металлопротеиназ с развитием миомы матки среди русских женщин

Одним из факторов развития миомы матки (ММ) является генетическая предрасположенность к ее возникновению у части женщин, однако реальные молекулярно-генетические механизмы реализации этого феномена остаются неизвестными. Целью исследования явился анализ распределения полиморфных вариантов генов ряда факторов регуляции активности воспаления (цитокинов TNFα, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10), интенсивности ангиогенеза (фактора роста сосудистого эндотелия VEGF) и ремоделирования внеклеточного матрикса (металлопротеиназ MMP2, MMP3, MMP9), ассоциированных с уровнем продукции тех факторов, структура которых кодируется экзонами соответствующих генов. Материал и методы. Генотипирование осуществляли в режиме реального времени с использованием коммерческих тест-систем на основе интеркалирующего красителя SYBR GreenI (Литех, Россия) и методом TaqMan-зондов (Синтол, Россия) на амплификаторе «ДТ-96» (ДНК-Технология) согласно инструкции фирм-производителей. Содержание цитокинов в сыворотке крови определяли методом проточной флуориметрии с использованием микросфер, покрытых моноклональными антителами к цитокинам (Bio-Plex ProTM Human Cytokine 27-plex Assay), согласно инструкции к прибору Bio-Plex 200 (Bio-Rad Laboratories, США). Для оценки полученных результатов кроме общепринятых методов статистической обработки, используемых в генетических эпидемиологических исследованиях типа «случай – контроль», также использованы вычислительные методы биоинформатики для сравнительного анализа диагностической ценности различных комбинированных генетических признаков. Результаты. Показано, что максимальным значением отношения шансов развития ММ обладают комбинированные генетические признаки, в состав которых входят одновременно представители всех четырех семейств регуляторных факторов: цитокинов с провоспалительной активностью, цитокинов с противовоспалительной активностью, факторов роста сосудистого эндотелия и металлопротеиназ (р = 0,002). Заключение. Представленные данные выявляют реальные механизмы проявления генетической предрасположенности отдельных женщин к развитию ММ, связанные с наличием в их геноме вариантов полиморфных участков генов, которые обеспечивают варианты структуры цитокиновых сетей с преобладанием тех или иных активностей в регулировании тканевых процессов в матке. Помимо чисто научного интереса, эти результаты указывают на реальную возможность их клинического использования в форме прогностических критериев с известным уровнем прогностической значимости.

1. Аганезова Н.В., Аганезов С.С., Шило М.М. Миома матки: современные практические аспекты заболевания. Пробл. репродукции. 2022;28(4):97– 105. doi: 10.17116/repro20222804197

2. Буянова С.Н., Юдина Н.В., Гукасян С.А., Мгелиашвили М.В. Современные аспекты роста миомы матки. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2012;12(4):42–48.

3. Свирепова К.А., Кузнецова М.В., Согоян Н.С., Зеленский Д.В., Лоломадзе Е.А., Михайловская Г.В., Мишина Н.Д., Донников А.Е., Трофимов Д.Ю. Наследственные факторы риска развития миомы матки: поиск маркерных однонуклеотидных полиморфизмов. Вестн. РГМУ. 2020;(1):29–35. doi: 10.24075/vrgmu.2020.011

4. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A., Verzilina I., Sorokina I., Yermachenko A., Dvornyk V., Churnosov M. Candidate genes for age at menarche are associated with uterine leiomyoma. Front. Genet. 2021;11:512940. doi: 10.3389/fgene.2020.512940

5. Kuznetsova М.V., Sogoyan N.S., Donnikov A.J., Trofimov D.Y., Adamyan L.V., Mishina N.D., Shubina J., Zelensky D.V., Sukhikh G.T. Familial predisposition to leiomyomata: searching for protective genetic factors affiliations expand. Biomedicines. 2022;10(2):508–520. doi: 10.3390/biomedicines10020508

6. Коненков В.И., Королева Е.Г., Орлов Н.Б., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Новиков А.М., Дергачева Т.И., Останин А.А. Противовоспалительная активность цитокинов сыворотки крови (IL-4, IL-10, IL-13) и природных антагонистов рецепторов IL-1β (IL-1ra) у женщин с миомой матки. Акушерство и гинекол. 2018;(10):80– 85. doi: 10.18565/aig.2018.10.80-85

7. Коненков В.И., Королева Е.Г., Орлов Н.Б., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Новиков А.М., Дергачева Т.И. Изменения концентраций CCLхемокинов (MCP-1, MIP-1Α, MIP-1Β, RANTES и EOTAXIN) в сыворотке крови женщин с миомой матки. Акушерство и гинекол. 2019;(8):107–111. doi: 10.18565/aig.019.8.107-111

8. Коненков В.И., Королева Е.Г., Орлов Н.Б., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Новиков А.М., Дергачева Т.И. Уровни провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNFa, IL-8, IL-12P70, IFNγ) в сыворотке крови женщин с миомой матки. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2018;(5):648–652

9. Коненков В.И., Королева Е.Г., Орлов Н.Б., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Новиков А.М. Сывороточные уровни факторов роста гемопоэза и ангиогенеза (IL-5, IL-7, IL-9, FGF- β, G-CSF, VEGF и PDGF) у женщин с миомой матки. Мед. иммунол. 2018;20(5):691–698. doi: 10.15789/1563-0625-2018-5-691-698

10. Колчанов Н.А., Игнатьева Е.В., Подколодная О.А., Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г. Генные сети. Вавил. ж. генет. и селекции. 2013;17(4/2):833– 850

11. Вейр Б.С. Анализ генетических данных: Дискретные генетические признаки. М.: Мир, 1995. 400 с.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. 459 с.

13. Pietrowski D., Thewes R., Sator M., Denschlag D., Keck C., Tempfer C. Uterine leiomyoma is associated with a polymorphism in the interleukin 1-beta gene. Am. J. Reprod. Immunol. 2009;62(2):112– 117. doi: 10.1111/j.1600-0897.2009.00718.x

14. Hsieh Y.Y., Chang C.C., Tsai F.J., Lin C.C., Tsai C.H. T allele for VEGF-460 gene polymorphism at 5’-untranslated region is associated with higher susceptibility of leiomyoma. Biochem. Genet. 2008;46(5- 6):356–361. doi: 10.1007/s10528-008-9150-1

15. Sosna O., Kolesár L., Slavčev A., Skibová J., Fait T., Mara M., Stříž I., Kužel D. Th1/Th2 cytokine gene polymorphisms in patients with uterine fibroid. Folia Biol. (Praha). 2010;56(5):206–210.

16. Савченко И.Н., Гарбузова В.Ю. Роль олигонуклеотидного полиморфизма C-1562т гена матриксной металлопротеиназы-9 в развитии лейомиомы матки у женщин с патологией шейки матки. Мед. новости Грузии. 2015;(2):18–22.