Взаимосвязь эффективности терапии препаратами сульфонилмочевины со структурными вариантами генов ABCC8 (rs757110) и KCNJ11 (rs5219) у больных сахарным диабетом 2 типа при различных клинических фенотипах

В последнее время проводится большое количество исследований, направленных на изучение вариабельности ответа при лечении cахарного диабета 2 типа (СД2), которые делают возможной персонализированную медицину. Однако имеющихся данных недостаточно для принятия решения о выборе сахароснижающих препаратов при СД2, в связи с чем продолжается поиск фенотипических и клинических факторов при анализе фармакогенетического ответа на терапию. Цель исследования – изучить взаимосвязь эффективности терапии препаратами сульфонилмочевины со структурными вариантами генов ABCC8 (rs757110) и KCNJ11 (rs5219) у больных СД2 при различных клинических фенотипах. Материал и методы. Проведено поперечное клиническое и фармакогенетическое исследование 1271 пациента с СД2, получавших монотерапию сульфонилмочевиной (СМ) или в комбинации с метформином, которые были распределены на три клинических фенотипа: с инсулиновой недостаточностью (инсулинопенический фенотип), с ожирением и умеренной инсулинорезистентностью (классический фенотип) и с выраженной инсулинорезистентностью (инсулинорезистентный фенотип). Хорошим ответом на терапию СМ считали содержание гликированного гемоглобина менее 7 %. Результаты. Пациенты с хорошим ответом на терапию СМ по сравнению с больными с его отсутствием при классическом фенотипе отличались меньшей длительностью диабета (соответственно 5,68 ± 5,22 и 9,12 ± 6,10 года, р < 0,001) и более поздним возрастом установления диагноза СД2 (соответственно 54,05 ± 7,18 и 49,37 ± 7,65 года, р < 0,001), при инсулинорезистентном фенотипе – более старшим возрастом выявления СД2 (соответственно 54,35 ± 7,91 и 50,10 ± 7,51 года, р = 0,001). По результатам проведенного логистического регрессионного анализа не обнаружено статистически значимой ассоциации генотипа структурного варианта гена ABCC8 (rs757110) с эффективностью СМ при различных клинических фенотипах. Наличие генотипа Т/Т гена KCNJ11 (rs5219) было ассоциировано с лучшим ответом на терапию СМ только в группе больных СД2 с классическим фенотипом (отношение шансов 1,85, 95%-й доверительный интервал 1,05–3,25, p = 0,041). Заключение. У больных СД2 предикторами хорошего ответа на терапию СМ при классическом фенотипе являлись поздний возраст установления диагноза СД2, меньшая длительность СД2 и наличие генотипа Т/Т структурного варианта гена KCNJ11 (rs5219); при инсулинорезистентном фенотипе более поздний возраст установления диагноза СД2; при инсулинопеническом фенотипе не выявлено клинических и генетических предикторов эффективности терапии СМ.

1. IDF Diabetes Atlas – 10th-edition, 2021. Available at: https://diabetesatlas.org

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Сазонова Д.В., Мокрышева Н.Г. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010–2022 гг. Сах. диабет. 2023;26(2):104–123. doi: 10.14341/DM13035

3. Introduction: standards of medical care in diabetes–2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S1–S2. doi: 10.2337/dc21-Sint

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Мокрышева Н.Г., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., … Шестакова Е.А. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск. Сах. диабет. 2021;24(1S):1–148. doi: 10.14341/DM12802

5. Best J.D., Drury P.L., Davis T.M., Taskinen M.R., Kesäniemi Y.A., Scott R., Pardy C., Voysey M., Keech A.C.; Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Study Investigators. Glycemic control over 5 years in 4,900 people with type 2 diabetes: real-world diabetes therapy in a clinical trial cohort. Diabetes Care. 2012;35(5):1165–1170. doi: 10.2337/dc11-1307

6. Drury P.L., Cundy T. Glycemic management of type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2012;367(2):182. doi: 10.1056/NEJMc1205238#SA2

7. Redondo M.J., Hagopian W.A., Oram R., Steck A.K., Vehik K., Weedon M., Balasubramanyam A., Dabelea D. The clinical consequences of heterogeneity within and between different diabetes types. Diabetologia. 2020;63(10):2040–2048. doi: 10.1007/s00125-020-05211-7

8. Gloyn A.L., Drucker D.J. Precision medicine in the management of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(11):891–900. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30052-4

9. Klonoff D.C., Florez J.C., German M., Fleming A. The need for precision medicine to be applied to diabetes. J. Diabetes Sci. Technol. 2020;14(6):1122– 1128. doi: 10.1177/1932296819894295

10. Florez J.C. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: precision medicine or discovery tool? Diabetologia. 2017;60(5):800–807. doi: 10.1007/s00125-017-4227-1

11. Sola D., Rossi L., Schianca G.P., Maffioli P., Bigliocca M., Mella R., Corlianò F., Fra G.P., Bartoli E., Derosa G. Sulfonylureas and their use in clinical practice. Arch. Med. Sci. 2015;11(4):840–848. doi: 10.5114/aoms.2015.53304

12. Sesti G., Laratta E., Cardellini M., Andreozzi F., del Guerra S., Irace C., Gnasso A., Grupillo M., Lauro R., Hribal M.L., Perticone F., Marchetti P. The E23K variant of KCNJ11 encoding the pancreatic beta-cell adenosine 5’-triphosphate-sensitive potassium channel subunit Kir6.2 is associated with an increased risk of secondary failure to sulfonylurea in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91(6):2334– 2339. doi: 10.1210/jc.2005-2323

13. Li Q., Chen M., Zhang R., Jiang F., Wang J., Zhou J., Bao Y., Hu C., Jia W. KCNJ11 E23K variant is associated with the therapeutic effect of sulphonylureas in Chinese type 2 diabetic patients. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014;41(10):748–754. doi: 10.1111/1440-1681.12280

14. Nikolac N., Simundic A.M., Katalinic D., Topic E., Cipak A., Zjacic Rotkvic V. Metabolic control in type 2 diabetes is associated with sulfonylurea receptor-1 (SUR-1) but not with KCNJ11 polymorphisms. Arch. Med. Res. 2009;40(5):387–392. doi: 10.1016/j.arcmed.2009.06.006

15. Klen J., Dolžan V., Janež A. CYP2C9, KCNJ11 and ABCC8 polymorphisms and the response to sulphonylurea treatment in type 2 diabetes patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2014;70(4):421–428. doi: 10.1007/s00228-014-1641-x

16. Fokoun C., Serrier H., Rabier H., Goutelle S., Tod M., Bourguignon L. Pharmacogenetic-guided glimepiride therapy in type-2 diabetes mellitus: a cost-effectiveness study. Pharmacogenomics J. 2021;21(5):559–565. doi: 10.1038/s41397-021-00232-w

17. Бондарь И.А., Филипенко М.Л., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А. Отсутствие ассоциации полиморфных локусов rs5219 гена KCNJ11 и rs757110 гена ABCC8 с долгосрочным ответом на терапию препаратами сульфонилмочевины в Новосибирской области. Сах. диабет. 2015;18(1):42–47. doi: 10.14341/DM2015142-47

18. Karaglani M., Ragia G., Panagopoulou M., Balgkouranidou I., Nena E., Kolios G., Papanas N., Manolopoulos V.G., Chatzaki E. Search for pharmacoepigenetic correlations in type 2 diabetes under sulfonylurea treatment. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2019;127(4):226–233. doi: 10.1055/s-0043-121265

19. Loganadan N.K., Huri H.Z., Vethakkan S.R., Hussein Z. Pharmacogenetics of sulfonylurea-induced hypoglycemia in Type 2 diabetes patients: the SUCLINGEN study. Pharmacogenomics. 2021;22(16):1057– 1068. doi: 10.2217/pgs-2021-0059

20. Sanchez-Ibarra H.E., Reyes-Cortes L.M., Jiang X.L., Luna-Aguirre C.M., Aguirre-Trevino D., Morales-Alvarado I.A., Leon-Cachon R.B., Lavalle-Gonzalez F., Morcos F., Barrera-Saldaña H.A. Genotypic and phenotypic factors influencing drug response in Mexican patients with type 2 diabetes mellitus. Front. Pharmacol. 2018;9:320. doi: 10.3389/fphar.2018.00320