Цитокины – перспективные диагностические и прогностические биомаркеры микрососудистых осложнений сахарного диабета

Классические знания о патогенезе сахарного диабета (СД) и его осложнений в последние годы дополнились представлениями о роли хронического воспаления. Установлено, что воспалительные реакции играют роль в дисфункции бета-клеток, формировании инсулинорезистентности и ремоделировании сосудистой стенки. Центральную роль в развитии воспаления играют цитокины – растворимые низкомолекулярные белки и пептиды, выполняющие информационные и регуляторные функции. Широкий спектр биологической активности и вовлеченность во многие аспекты патогенеза позволяют рассматривать цитокины как перспективные молекулы для диагностики и прогноза осложнений СД. В данном обзоре мы систематизировали данные исследований, в которых оценивалась роль цитокинов как диагностических и прогностических маркеров развития микрососудистых осложнений СД. Имеющиеся данные указывают, что ангиогенные и провоспалительные цитокины (VEGF, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-15, IL-17, MCP-1, IP-10, INF-γ, PEDF и др.) являются перспективными биомаркерами пролиферативной диабетической ретинопатии, особенно при исследовании их локальной продукции (в стекловидном теле, водянистой влаге и слезной жидкости). Роль этих молекул как индикаторов непролиферативной диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека заслуживает дальнейших исследований. Сывороточные провоспалительные и фиброгенные цитокины (прежде всего, MCP-1, IL-6, TNF-α, YKL-40, TGF-β и bFGF) и рецепторы цитокинов (sTNFR1, sTNFR2) рассматриваются как перспективные диагностические и прогностические маркеры диабетического поражения почек. Мочевая экскреция IL-6 и MCP-1 является предиктором прогрессирования диабетической нефропатии. Мультиплексный анализ, масс-спектрометрия позволяют исследовать панели цитокинов в небольших по объему образцах биологического материала. Комбинированные биомаркеры, включающие несколько цитокинов, могут повышать надежность прогноза диабетических осложнений.

1. IDF Diabetes Atlas. Available from: https://diabetesatlas.org/

2. Rohm T.V., Meier D.T., Olefsky J.M., Donath M.Y. Inflammation in obesity, diabetes, and related disorders. Immunity. 2022;55(1):31–55. doi: 10.1016/j.immuni.2021.12.013

3. Ramos H., Hernández C., Simó R., Simó-Servat O. Inflammation: the link between neural and vascular impairment in the diabetic retina and therapeutic implications. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(10):8796. doi: 10.3390/ijms24108796

4. Трунов А.Н., Черных Д.В., Еремина А.В., Черных В.В., Цитокины и факторы роста в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии. Офтальмохирургия. 2017;(1):93–97. doi: 10.25276/0235-4160-2017-1-93-97

5. Cao B., Zhang N., Zhang Y., Fu Y., Zhao D. Plasma cytokines for predicting diabetic retinopathy among type 2 diabetic patients via machine learning algorithms. Aging (Albany NY). 2020;13(2):1972–1988. doi: 10.18632/aging.202168

6. Mohan N., Monickaraj F., Balasubramanyam M., Rema M., Mohan V. Imbalanced levels of angiogenic and angiostatic factors in vitreous, plasma and postmortem retinal tissue of patients with proliferative diabetic retinopathy. J. Diabetes Complications. 2012;26(5):435– 441. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2012.05.005

7. Wang J., Chen S., Jiang F., You C., Mao C., Yu J., Han J., Zhang Z., Yan H. Vitreous and plasma VEGF levels as predictive factors in the progression of proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy. PLoS One. 2014;9(10):e110531. doi: 10.1371/journal.pone.0110531

8. Gaonkar B., Prabhu K., Rao P., Kamat A., Rao Addoor K., Varma M. Plasma angiogenesis and oxidative stress markers in patients with diabetic retinopathy. Biomarkers. 2020;25(5):397–401. doi: 10.1080/1354750X.2020.1774654

9. Hang H., Yuan S., Yang Q., Yuan D., Liu Q. Multiplex bead array assay of plasma cytokines in type 2 diabetes mellitus with diabetic retinopathy. Mol. Vis. 2014;20:1137–1145.

10. Xiao J., Zhang H., Yang F., Xiao M., Zhou L., Yu R., Shao X., Ea V., Su L., Zhang X., Li X. Proteomic analysis of plasma sEVs reveals that TNFAIP8 is a new biomarker of cell proliferation in diabetic retinopathy. J. Proteome Res. 2021;20(3):1770–1782. doi: 10.1021/acs.jproteome.0c01048

11. Deuchler S., Schubert R., Singh P., Chedid A., Brui N., Kenikstul N., Kohnen T., Ackermann H., Koch F. Vitreous expression of cytokines and growth factors in patients with diabetic retinopathy – An investigation of their expression based on clinical diabetic retinopathy grade. PLoS One. 2021;16(5):e0248439. doi: 10.1371/journal.pone.0248439

12. Черных В.В., Трунов А.Н., Варваринский Е.В., Смирнов Е.В., Черных Д.В., Обухова О.О., Горбенко О.М., Шваюк А.П. Дисбаланс цитокинов и факторов роста в стекловидном теле пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией. Сиб. науч. мед. ж. 2014;34(3):61–66.

13. Loporchio D.F., Tam E.K., Cho J., Chung J., Jun G.R., Xia W., Fiorello M.G., Siegel N.H., Ness S., Stein T.D., Subramanian M.L. Cytokine levels in human vitreous in proliferative diabetic retinopathy. Cells. 2021;10(5):1069. doi: 10.3390/cells10051069

14. Sato T., Okazawa R., Nagura K., Someya H., Nishio Y., Enoki T., Ito M., Takeuchi M. Association between systemic factors and vitreous fluid cytokines in proliferative diabetic retinopathy. J. Clin. Med. 2023;12(6):2354. doi: 10.3390/jcm12062354

15. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Лазутова А.А. Локальная и системная продукция 45 цитокинов при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии. Мед. иммунол. 2020;22(2):301–310. doi: 10.15789/1563-0625-LAS1802

16. Yoshida S., Kubo Y., Kobayashi Y., Zhou Y., Nakama T., Yamaguchi M., Tachibana T., Ishikawa K., Arita R., Nakao S., … Ishibashi T. Increased vitreous concentrations of MCP-1 and IL-6 after vitrectomy in patients with proliferative diabetic retinopathy: possible association with postoperative macular oedema. Br. J. Ophthalmol. 2015;99(7):960–966. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-306366

17. Hansen M.S., Rasmussen M., Grauslund J., Subhi Y., Cehofski L.J. Proteomic analysis of vitreous humour of eyes with diabetic macular oedema: a systematic review. Acta Ophthalmol. 2022;100(5):e1043– e1051. doi: 10.1111/aos.15168

18. Chen H., Zhang X., Liao N., Mi L., Peng Y., Liu B., Zhang S., Wen F. Enhanced expression of NLRP3 inflammasome-related inflammation in diabetic retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2018;59(2):978–985. doi: 10.1167/iovs.17-22816

19. Funatsu H., Yamashita H., Noma H., Mimura T., Nakamura S., Sakata K., Hori S. Aqueous humor levels of cytokines are related to vitreous levels and progression of diabetic retinopathy in diabetic patients. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005;243(1):3–8. doi: 10.1007/s00417-004-0950-7

20. Wu F., Phone A., Lamy R., Ma D., Laotaweerungsawat S., Chen Y., Zhao T., Ma W., Zhang F., Psaras C., Stewart J.M. Correlation of aqueous, vitreous, and plasma cytokine levels in patients with proliferative diabetic retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2020;61(2):26. doi: 10.1167/iovs.61.2.26

21. Obadă O., Pantalon A.D., Rusu-Zota G., Hăisan A., Lupuşoru S.I., Constantinescu D., Chiseliţă D. Aqueous humor cytokines in non-proliferative diabetic retinopathy. Medicina (Kaunas). 2022;58(7):909. doi: 10.3390/medicina58070909

22. Wu H., Hwang D.K., Song X., Tao Y. Association between aqueous cytokines and diabetic retinopathy stage. J. Ophthalmol. 2017;2017:9402198. doi: 10.1155/2017/9402198

23. Song S., Yu X., Zhang P., Dai H. Increased levels of cytokines in the aqueous humor correlate with the severity of diabetic retinopathy. J. Diabetes Complications. 2020;34(9):107641. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2020.107641

24. Zhang H., Liang L., Huang R., Wu P., He L. Comparison of inflammatory cytokines levels in the aqueous humor with diabetic retinopathy. Int. Ophthalmol. 2020;40(10):2763–2769. doi: 10.1007/s10792-020-01463-9

25. Sorkhabi R., Ahoor M.H., Ghorbani Haghjo A., Tabei E., Taheri N. Assessment of tear inflammatory cytokines concentration in patients with diabetes with varying severity of involvement. Exp. Eye Res. 2022;224:109233. doi: 10.1016/j.exer.2022.109233

26. Liu J., Shi B., He S., Yao X., Willcox M.D., Zhao Z. Changes to tear cytokines of type 2 diabetic patients with or without retinopathy. Mol. Vis. 2010;16:2931–2938.

27. Srividya G., Jain M., Mahalakshmi K., Gayathri S., Raman R., Angayarkanni N. A novel and less invasive technique to assess cytokine profile of vitreous in patients of diabetic macular oedema. Eye (Lond). 2018;32(4):820–829. doi: 10.1038/eye.2017.285

28. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Иммуновоспалительные механизмы в формировании диабетической нефропатии. Пробл. эндокринол. 2007; 53(2):34–40. doi: 10.14341/probl200753234-40

29. Donate-Correa J., Ferri C.M., Sánchez-Quintana F., Pérez-Castro A., González-Luis A., MartínNúñez E., Mora-Fernández C., Navarro-González J.F. Inflammatory cytokines in diabetic kidney disease: pathophysiologic and therapeutic implications. Front. Med. (Lausanne). 2021;7:628289. doi: 10.3389/fmed.2020.628289

30. Коненков В.И., Климонтов В.В., Мякина Н.Е., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Романов В.В. Повышенная концентрация воспалительных цитокинов у больных сахарным диабетом 2 типа с хронической болезнью почек. Терапевт. арх. 2015; 87(6):45–49. doi: 10.17116/terarkh201587645-49

31. Liu G.W., Zeng J.E., Li L.F. Correlation analysis of serum IGF-1 and IL-6 and urinary albumin/creatinine ratio in patients with type 2 diabetic kidney disease. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022;13:1082492. doi: 10.3389/fendo.2022.1082492

32. Devi S., Sahu S., Behera K.K., Sahoo D., Priyadarshini N. Assessment of the diagnostic utility of serum Omentin 1 and IL-6 in early stages of diabetic nephropathy. J. Assoc. Physicians India. 2022;70(4):11–12.

33. Aly R.H., Ahmed A.E., Hozayen W.G., Rabea A.M., Ali T.M., El Askary A., Ahmed O.M. Patterns of toll-like receptor expressions and inflammatory cytokine levels and their implications in the progress of insulin resistance and diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Front. Physiol. 2020;11:609223. doi: 10.3389/fphys.2020.609223

34. Wu C.C., Chen J.S., Lu K.C., Chen C.C., Lin S.H., Chu P., Sytwu H.K., Lin Y.F. Aberrant cytokines/chemokines production correlate with proteinuria in patients with overt diabetic nephropathy. Clin. Chim. Acta. 2010;411(9-10):700–704. doi: 10.1016/j.cca.2010.01.036

35. Li X., Wu T.T., Chen J., Qiu W. Elevated expression levels of serum insulin-like growth factor-1, tumor necrosis factor-α and vascular endothelial growth factor 165 might exacerbate type 2 diabetic nephropathy. J. Diabetes Investig. 2017;8(1):108–114. doi: 10.1111/jdi.12542

36. Eloueyk A.K., Alameddine R.Y., Osta B.A., Awad D.M. Correlations between serum inflammatory markers and comorbidities in patients with end-stage renal disease. J. Taibah. Univ. Med. Sci. 2019;14(6):547– 552. doi: 10.1016/j.jtumed.2019.10.003

37. Klimontov V.V., Korbut A.I. Albuminuric and non-albuminuric patterns of chronic kidney disease in type 2 diabetes. Diabetes Metab. Syndr. 2019;13(1):474–479. doi: 10.1016/j.dsx.2018.11.014

38. Klimontov V.V., Korbut A.I., Orlov N.B., Dashkin M.V., Konenkov V.I. Multiplex bead array assay of a panel of circulating cytokines and growth factors in patients with albuminuric and non-albuminuric diabetic kidney disease. J. Clin. Med. 2020;9(9):3006. doi: 10.3390/jcm9093006

39. Scurt F.G., Menne J., Brandt S., Bernhardt A., Mertens P.R., Haller H., Chatzikyrkou C. Monocyte chemoattractant protein-1 predicts the development of diabetic nephropathy. Diabetes Metab. Res. Rev. 2022;38(2):e3497. doi: 10.1002/dmrr.3497

40. An Z., Qin J., Bo W., Li H., Jiang L., Li X., Jiang J. Prognostic value of serum interleukin-6, NFκB plus MCP-1 assay in patients with diabetic nephropathy. Dis. Markers. 2022;2022:4428484. doi: 10.1155/2022/4428484

41. Anderson A.H., Xie D., Wang X., Baudier R.L., Orlandi P., Appel L.J., Dember L.M., He J., Kusek J.W., Lash J.P., … CRIC Study Investigators. Novel risk factors for progression of diabetic and nondiabetic CKD: Findings from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 2021;77(1):56–73.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2020.07.011

42. Lopes-Virella M.F., Baker N.L., Hunt K.J., Cleary P.A., Klein R., Virella G.; DCCT/EDIC Research Group. Baseline markers of inflammation are associated with progression to macroalbuminuria in type 1 diabetic subjects. Diabetes Care. 2013;36(8):2317– 2323. doi: 10.2337/dc12-2521

43. Baker N.L., Hunt K.J., Stevens D.R., Jarai G., Rosen G.D., Klein R.L., Virella G., Lopes-Virella M.F.; DCCT/EDIC Research Group. Association between inflammatory markers and progression to kidney dysfunction: Examining different assessment windows in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2018;41(1):128–135. doi: 10.2337/dc17-0867

44. Carlsson A.C., Östgren C.J., Nystrom F.H., Länne T., Jennersjö P., Larsson A., Ärnlöv J. Association of soluble tumor necrosis factor receptors 1 and 2 with nephropathy, cardiovascular events, and total mortality in type 2 diabetes. Cardiovasc. Diabetol. 2016;15:40. doi: 10.1186/s12933-016-0359-8

45. Schrauben S.J., Shou H., Zhang X., Anderson A.H., Bonventre J.V., Chen J., Coca S., Furth S.L., Greenberg J.H., Gutierrez O.M., … CKD Biomarkers Consortium and the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study investigators. Association of multiple plasma biomarker concentrations with progression of prevalent diabetic kidney disease: Findings from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study. J. Am. Soc. Nephrol. 2021;32(1):115–126. doi: 10.1681/ASN.2020040487

46. Gutiérrez O.M., Shlipak M.G., Katz R., Waikar S.S., Greenberg J.H., Schrauben S.J., Coca S., Parikh C.R., Vasan R.S., Feldman H.I., … Ix J.H. Associations of plasma biomarkers of inflammation, fibrosis, and kidney tubular injury with progression of diabetic kidney disease: A cohort study. Am. J. Kidney Dis. 2022;79(6):849–857.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2021.09.018

47. Pena M.J., Heinzel A., Heinze G., Alkhalaf A., Bakker S.J., Nguyen T.Q., Goldschmeding R., Bilo H.J., Perco P., Mayer B., de Zeeuw D., Lambers Heerspink H.J. A panel of novel biomarkers representing different disease pathways improves prediction of renal function decline in type 2 diabetes. PLoS One. 2015;10(5):e0120995. doi: 10.1371/journal.pone.0120995

48. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста β на ранних стадиях диабетической нефропатии. Терапевт. арх. 2008;80(1):55–57.

49. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Парфентьева Е.М., Романов В.В., Надеев А.П. Экскреция с мочой фиброгенных и антифиброгенных факторов роста у больных сахарным диабетом 1 типа: взаимосвязи с диабетической нефропатией. Терапевт. арх. 2012;84(6):36–40.

50. Liu J., Zhao Z., Willcox M.D., Xu B., Shi B. Multiplex bead analysis of urinary cytokines of type 2 diabetic patients with normo- and microalbuminuria. J. Immunoassay Immunochem. 2010;31(4):279–289. doi: 10.1080/15321819.2010.524860

51. Milas O., Gadalean F., Vlad A., Dumitrascu V., Velciov S., Gluhovschi C., Bob F., Popescu R., Ursoniu S., Jianu D.C., … Petrica L. Pro-inflammatory cytokines are associated with podocyte damage and proximal tubular dysfunction in the early stage of diabetic kidney disease in type 2 diabetes mellitus patients. J. Diabetes Complications. 2020;34(2):107479. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2019.107479

52. Tam F.W., Riser B.L., Meeran K., Rambow J., Pusey C.D., Frankel A.H. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and connective tissue growth factor (CCN2) as prognostic markers for progression of diabetic nephropathy. Cytokine. 2009;47(1):37–42. doi: 10.1016/j.cyto.2009.04.001

53. Nadkarni G.N., Rao V., Ismail-Beigi F., Fonseca V.A., Shah S.V., Simonson M.S., Cantley L., Devarajan P., Parikh C.R., Coca S.G. Association of urinary biomarkers of inflammation, injury, and fibrosis with renal function decline: The ACCORD trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016;11(8):1343–1352. doi: 10.2215/CJN.12051115

54. Satirapoj B., Dispan R., Radinahamed P., Kitiyakara C. Urinary epidermal growth factor, monocyte chemoattractant protein-1 or their ratio as predictors for rapid loss of renal function in type 2 diabetic patients with diabetic kidney disease. BMC Nephrol. 2018;19(1):246. doi: 10.1186/s12882-018-1043-x

55. Phanish M.K., Chapman A.N., Yates S., Price R., Hendry B.M., Roderick P.J., Dockrell M.E.C. Evaluation of urinary biomarkers of proximal tubular injury, inflammation, and fibrosis in patients with albuminuric and nonalbuminuric diabetic kidney disease. Kidney Int. Rep. 2021;6(5):1355–1367. doi: 10.1016/j. ekir.2021.01.012

56. Araújo L.S., Torquato B.G.S., da Silva C.A., Dos Reis Monteiro M.L.G., Dos Santos Martins A.L.M., da Silva M.V., Dos Reis M.A., Machado J.R. Renal expression of cytokines and chemokines in diabetic nephropathy. BMC Nephrol. 2020;21(1):308. doi: 10.1186/s12882-020-01960-0