Новые производные хиназолинона как объект при поиске веществ, проявляющих мультитаргетный эффект

В силу стремительного роста числа болеющих диабетом в условиях осложненной эпидемиологической картины вопрос возможности воздействия фармакологических веществ на несколько мишеней приобретает большую значимость. Наиболее частыми инфекционными заболеваниями у больных сахарным диабетом являются инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, диабетические язвы стопы, отиты и пародонтальные инфекции. Противомикробные средства могут оказывать как прямое, так и непрямое гипогликемическое действие. Хиназолиноны, относящиеся к группе гетероциклических производных, проявляют широкий спектр фармакологической активности. Использование программы PASS с целью компьютерного прогнозирования фармакологической активности новых соединений показало высокую вероятность проявления гипогликемического эффекта производных хиназолинона. Полученные результаты мотивировали авторов на поиск взаимосвязи антимикробного и сахароснижающего эффектов в рамках общего направления изучения мультитаргетности лигандов лекарственных веществ. Анализ литературных данных, а также результатов собственных исследований фармакологической активности новых производных хиназолинона дает возможность разделить все лиганды на функциональные группы, обусловливающие дополнительное связывание с молекулой-мишенью. Хиназолиноновый фрагмент, характеризуясь уникальностью строения, может быть обоснованно отнесен к мультитаргетным лигандам. Триазольный цикл и сульфониламидная группа также могут целенаправленно связываться с молекулой-мишенью. Карбамидный остаток, фрагмент сульфонилмочевины и ацетамидная группа в зависимости от строения вещества могут функционировать и как специфический лиганд, и как функциональная группа, участвующая в стабилизации промежуточного переходного состояния. Результаты, полученные авторами и другими исследователями, позволяют сформулировать предположение о взаимосвязи механизмов антимикробной и гипергликемической активности.

1. Monte C.D., Bizzarri B., Gidaro M.C., Carradori S., Mollica A., Luisi G., Granese A., Alcaro S., Costa G., Basilico N., … Sisto F. Bioactive compounds of Crocus sativus L. and their semi-synthetic derivatives as promising anti-Helicobacter pylori, anti-malarial and anti-leishmanial agents. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2015;30(6):1027–1033. doi: 10.3109/14756366.2014.1001755

2. Васильев П.М., Косолапов В.А., Спасов А.А., Яналиева Л.Р. Полифункциональные мультитаргетные лекарственные средства как основа фармакологии 21 века. Вестн. Волгогр. гос. ун-та. Сер. 11. Естеств. науки. 2018;8(1):36–39. doi: 10.15688/jvolsu11.2018.1.6

3. Gray D.A., Wenzel M. Multi-purpose approaches to the fight against multi-resistant superbugs. ACS Infect. Dis. 2020;6(6):1346–1365. doi: 10.1021/acsinfecdis.0c00001

4. Suresha G.P., Suhas R., Kapfo W., Gowda D.C. Urea/thiourea derivatives of quinazolinone-lysine conjugates: Synthesis and structure-activity relationships of a new series of antimicrobials. Eur. J. Med. Chem. 2011;46(6):2530–2540. doi: 10.1016/j.ejmech.2011.03.041

5. Shannon C.E., Daniele G., Galindo C., Abdul-Ghani M.A., DeFronzo R.A., Norton L. Pioglitazone inhibits mitochondrial pyruvate metabolism and glucose production in hepatocytes. FEBS J. 2017;284(3):451–465. doi: 10.1111/febs.13992

6. Hegazy W.A.H., Rajab A.A.H., Abu Lila A.S., Abbas H.A. Anti-diabetics and antimicrobials: Harmony of mutual interplay. World J. Diabetes. 2021;12(11):1832–1855. doi: 10.4239/wjd.v12.i11.1832

7. Auti P.S., George G., Paul A.T. Recent advances in the pharmacological diversification of quinazoline/quinazolinone hybrids. RSC Adv. 2020;10(68):41353–41392. doi: 10.1039/d0ra06642g

8. Ghaly H., Kriete C., Sahin S., Pfloger A., Holzgrabe U., Zunkler B.J., Rustenbeck I. The insulinotropic effect of fluoroquinolones. Biochem. Pharmacol. 2009;77(6):1040–1052. doi: 10.1016/j.bcp.2008.11.019

9. Ahmed O.M., Hussein A.M., Ahmed R.R. Antidiabetic and antioxidant effects of newly synthesized pyrimido[1,6-a]pyrimidine derivatives in neonatal streptozotocin-induced diabetic rats. Med. Сhem. 2012;2(1):020–028. doi: 10.4172/2161-0444.1000108

10. Noser A.A., Abdelmonsef A.H., El-Naggar M., Salem M.M. New amino acid Schiff bases as anticancer agents via potential mitochondrial complex Iassociated hexokinase inhibition and targeting AMPprotein kinases/mTOR signaling pathway. Molecules. 2021;26(17):5332. doi: 10.3390/molecules26175332

11. Kussmaul L., Hirst J. The mechanism of superoxide production by NADH:ubiquinone oxidoreductase (complex I) from bovine heart mitochondria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006;103(20):7607–7612. doi: 10.1073_pnas.0510977103

12. Masadeh M.M., Mhaidat N.M., Al-Azzam S.I., Alzoubi K.H. Investigation of the antibacterial activity of pioglitazone. Drug Des. Devel. Ther. 2011;5:421–425. doi: 10.2147/DDDT.S24126

13. Pasquale T.R., Tan J.S. Nonantimicrobial effects of antibacterial agents. Clin. Infect. Dis. 2005;40(1):127–135. doi: 10.1086/426545

14. Dutta A., Trivedi P., Gehlot P.S., Gogoi D., Hazarika R., Chetia P., Kumar A., Chaliha A.K., Chaturvedi V., Sarma D. Development and synthesis of hybrids of quinazolinone and triazole as powerful anti-tuberculosis agents. ACS Appl. Bio. Mater. 2022;5(9):4413–4424. doi: 10.1021/acsabm.2c00562

15. Hassanzadeh F., Sadeghi-Aliabadi H., Nikov S., Jafari E., Vasegi G. Synthesis and cytotoxic evaluation of some derivatives of triazolquinazolinone hybrids. Res. Pharm. Sci. 2019;14(2):130–137. doi: 10.4103/1735-5362.253360

16. Saad H.A., Osman N.A., Mustafa A.H. Synthesis and analgesic activity of some new pyrazoles and triazoles containing a fragment of 6,8-dibromo-2-methylquinazoline. Molecules. 2011;16(12):10187–10201. doi: 10.3390/molecules161210187

17. Kumar S., Hora S.L., Yadav A. Triazole analogues as potential pharmacological agents: a brief overview. Futur. J. Pharm. Sci. 2021;7(1):106. doi: 10.1186/s43094-021-00241-3

18. Baltaş N. Synthesis of quinazolinone derivatives containing an acyl hydrazone skeleton as potent anti-urease agents enzyme kinetic studies and anti-oxidant properties. J. Chem. Res. 2022;46(3):17475198221096568. doi: 10.1177/17475198221096568

19. El-Hashash M.A., Rizk S.A., El-Bassiouny F.A. Reactivity of 2-ethoxyquinazolin- 4-yl hydrazine and its use in synthesis of novel quinazoline derivatives of antimicrobial activity. Glob. J. Health Sci. 2011;4(1):174–183. doi: 10.5539/gjhs.v4n1p174

20. Kumar S., Hora S.L., Yadav A. Triazole analogues as potential pharmacological agents: a brief overview. Futur. J. Pharm. Sci. 2021;7(1):106. doi: 10.1186/s43094-021-00241-3

21. Старикова А.А., Габитова Н.М., Цибизова А.А., Озеров А.А., Тюренков И.Н., Башкина О.А., Самотруева М.А. Изучение антимикробной активности новых производных хиназолин-4(3Н)-она по отношению к Echerichia coli и Klebsiella pneumoniae. Астрах. мед. ж. 2022;17(1):60–71. doi: 10.48612/agmu/2022.17.1.60.71

22. Rohde K.H., Sorci L. The prospective synergy of antitubercular drugs with NAD biosynthesis inhibitors. Frontiers in Microbiology. 2021;11:634640. doi: 10.3389/fmicb.2020.634640

23. Боголюбова А.В., Майоров А.Ю., Мишина Е.Е., Шварц А.М., Белоусов П.В. Фарнезоидный рецептор (FXR) как потенциальная терапевтическая мишень при неалкогольной жировой болезни печени и ассоциированных заболеваниях. Сах. диабет. 2017;20(6):449–453. doi: 10.14341/DM9374

24. Hofmann A.F., Eckmann L. How bile acids confer gut mucosal protection against bacteria. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006;103(12):4333–4334. doi: 10.1073/pnas.0600780103

25. Bernstein C., Bernstein H., Payne C.M., Beard S.E., Schneider J. Activation of stress response promoters by bile salts in Escherichia coli. Curr. Microbiol. 1999;39(2):68–72. doi: 10.1007/s002849900420

26. Tanassi D.G., Cheng L.V., Nikaido H. Active outflow of bile salts by E. coli. J. Bacteriol. 1997;179(8):2512–2518. doi: 10.1128/jb.179.8.2512-2518.1997

27. Gruden S., Poklar Ulrich N. Various mechanisms of antimicrobial activity of lactoferrins, lactoferricins and other peptides derived from lactoferrins. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(20):11264.74. doi: 10.3390/ijms222011264

28. Vidal J.E., Wier M.N., Angulo-Zamudio U., McDevitt E., Jop Vidal A.G., Alibayov B., Scasny A., Wong S.M., Akerley B.J., McDaniel L.S. Prophylactic inhibition of colonization of Streptococcus pneumoniae by a secondary metabolite of bile acids with deoxycholic acid. Infect. Immun. 2021;16;89(12):e0046321. doi: 10.1128/iai.00463-21

29. Garcia-Rubio R., de Oliveira H.K., Rivera J., Trevijano-Contador N. The cell wall of fungi: Candida, Cryptococcus and Aspergillus species. Front. Microbiol. 2020;10:2993. doi: 10.3389/fmicb.2019.02993

30. Temple M.J., Cuskin F., Baslé A., Hickey N., Speciale G., Williams S.J., Gilbert H.J., Lowe E.C. A Bacteroidetes locus dedicated to fungal 1,6- -glucan degradation: Unique substrate conformation drives specificity of the key endo-1,6-glucanase. J. Biol. Chem. 2017;292(25):10639–10650. doi: 10.1074/jbc.M117.787606

31. Li H., Kuzunis D., Cable M.A., de Vries R., Dilokpimol A. The glycoside hydrolase family 30 contains subfamilies of fungi with various polysaccharide properties. N. Biotechnol. 2022;67:32–41. doi: 10.1016/j.nbt.2021.12.004

32. Chen J., Seviour R. Medicinal importance of fungal β-(1→3),(1→6)-glucans. Mycol. Res. 2007;111(6):635–652. doi: 10.1016/j.mycres.2007.02.011

33. Camilli G., Tabure G., Quintin D. The complexity of fungal β-glucan in normal and in diseases: the effect on the system of mononuclear phagocytes. Front. Immunol. 2018;9:673. doi: 10.3389/fimmu.2018.00673

34. Jiezhong C., Kenneth R. Beta-glucans in the treatment of diabetes and associated cardiovascular risks. Vasc. Health Risk Manag. 2008;4(6):1265–1272. doi: 10.2147/vhrm.s3803

35. Cacciatore I., Cornacchia C., Pinnen F., Mollica A., di Stefano A. Prodrug approach for increasing cellular glutathione levels. Molecules. 2010;15(3):1242–1264. doi: 10.3390/molecules15031242

36. Aquilano K., Baldeli S., Cirillo M.R. Glutathione: a new role in the redox signaling of an old antioxidant. Front. Pharmacol. 2014;5:196. doi: 10.3389/fphar.2014.00196

37. Chen N.H., Joko K.Y., Weirier F.J., McEwan A.G. Formaldehyde stress responses in bacterial pathogens. Front. Microbiol. 2016;7:257. doi: 10.3389/fmicb.2016.00257

38. Umair S., Knight J.S., Bland R.J., Simpson H.V. Molecular and biochemical characterisation of arginine kinases in Haemonchus contortus and Teladorsagia circumcincta. Exp. Parasitol. 2013;134(3):362–367. doi: 10.1016/j.exppara.2013.03.011

39. Palmer A., Regress B.N., van Houten D.M., Snyder M.J., Fraga D. Characterization of the putative oomycete taurocyamine kinase: significance for the evolution of the phosphagen kinase family. Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol. 2013;166(3-4):173–181. doi: 10.1016/j.cbpb.2013.08.003

40. Yano D., Uda K., Nara M., Suzuki T. Diversity of phosphagen kinases in annelids: the first report on the sequences of a putative opheline kinase. Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol. 2022;257:110662. doi: 10.1016/j.cbpb.2021.110662

41. Terrossian E. der, Desvages G., Pradel L.A., Kassab R., Nguyen van T. Comparative structural studies of the active center of ATP: guanidine phosphotransferase: essential cysteine tryptic peptide of lombricine kinase from Lumbricus terrestris muscle. Eur. J. Biochem. 1971;22(4):585–592. doi: 10.1111/j.1432-1033.1971.tb01581.x

42. Ogbonna E.K., Anderson H.R., Schmitz K.R. Identification of arginine phosphorylation in Mycobacterium smegmatis. Microbiol. Spectr. 2022;10(5):e0204222. doi: 10.1128/spectrum.02042-22

43. Canonaco F. The relevance of transhydrogenases and heterologous phosphagen kinases for microbial cofactor metabolism: Doctoral dissertation, ETH Zurich. 2003.

44. Lopez-Marquez R.L., Theory L., Palmgren M.G., Pomorski T.G. P4-ATPases: lipid flippases in cell membranes. Pflugers. Arch. 2014;466(7):1227–1240. doi: 10.1007/s00424-013-1363-4

45. Hoffman G.G. Octamer formation and stability in mitochondrial creatine kinase of protostomic invertebrates: Doctoral dissertation, Florida State University. 2005.

46. Wu G. The important role of taurine, creatine, carnosine, anserin and 4-hydroxyproline in human nutrition and health. Amino Acids. 2020;52(3):329–360. doi: 10.1007/s00726-020-02823-6

47. Ruiz N. Lipid flippases for bacterial peptidoglycan biosynthesis. Lipid Insights.2015;8(s1):21–31. doi: 10.4137/Lpi.s31783

48. Daleke D.L. Regulation of phospholipid asymmetry of the trans-bilayer plasma membrane. J. Lipid Res. 2003;44(2):233–242. doi: 10.1194/jlr.R200019-JLR200

49. Ansari I.U., Longacre M.J., Paulusma C.C., Stoker S.W., Kendrick M.A., MacDonald M.J. Characteristics of phospholipid translocases (flippases) of P4 ATPase in human and rat pancreatic beta cells: their gene suppression inhibits insulin secretion. J. Biol. Chem. 2015;290(38):23110–23123. doi: 10.1074/jbc.M115.655027

50. Бондаренко О.Н., Галстян Г.Р., Анциферов М.Б., Кузнецова Т.В., Кобылянский А.Г. Биологическая роль оксида азота при сахарном диабете. Сахарный диабет. 2002;2:56–63.