Влияние модуляторов оксида азота на отток цереброспинальной жидкости через решетчатую кость мышей линии C57Bl/6

В ЦНС лимфатическая система кроме выведения метаболических отходов участвует в регуляции внутричерепного давления, критически важного параметра для жизнедеятельности организма. Одним из возможных путей дренажа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) является ее ток через отверстия решетчатой кости (РК) в носовую полость. Несмотря на значимый вклад назального пути в общую ликвородинамику, о механизмах данного процесса и способах его регуляции известно мало. В силу своего влияния на тонус кровеносных и перистальтику лимфатических сосудов оксид азота (NO) является мощным модулятором движения ликвора, но его эффекты на назальный отток ЦСЖ до сих пор не изучены. Цель и методы исследования. При помощи диффузионно-взвешенной (ДВ) МРТ охарактеризовано изменение движения ЦСЖ через РК мышей линии C57Bl/6 под влиянием интраназальной аппликации модуляторов синтеза NO. Результаты. При помощи данных ДВ МРТ, совмещенных с результатами КТ-картирования РК, детектирован значительный отток ЦСЖ через ее наиболее крупные дорсальные и вентральные отверстия, расположенные вдоль носовой перегородки. При этом скорость потока ЦСЖ через дорсальные отверстия РК была наибольшей. Показано, что интраназальное введение донора NO уже через 30 мин приводит к значимому снижению скорости диффузии воды через РК, тогда как аппликация неспецифического ингибитора NO-синтазы в носовую полость усиливает назальный отток. Эффекты используемых модуляторов не имели каких-либо выраженных пространственных паттернов, ток ЦСЖ достоверно менялся по всем отверстиям РК вне зависимости от их размера или локализации. Заключение. Полученные результаты демонстрируют потенциальную возможность неинвазивной локальной регуляции ликвородинамики, что может быть полезно при разработке как новых подходов к терапии внутричерепной гипертензии различной этиологии, так и методов детоксикации ЦНС.

1. Hablitz L. M., Nedergaard M. The glymphatic system: a novel component of fundamental neurobiology. J. Neurosci. 2021;41(37):7698–7711. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.0619-21.2021

2. Nedergaard M., Goldman S.A. Brain drain. Sci. Am. 2016;314(3):44–49. doi: 10.1038/SCIENTIFICAMERICAN0316-44

3. Poca M.A., Sahuquillo J. Short-term medical management of hydrocephalus. Expert. Opin. Pharmacother. 2005;6(9):1525–1538. doi: 10.1517/14656566.6.9.1525

4. Rangel-Castillo L., Gopinath S., Robertson C.S. Management of intracranial hypertension. Neurol. Clin. 2008;26(2):521–541. doi: 10.1016/J.NCL.2008.02.003

5. Proulx S.T. Cerebrospinal fluid outflow: a review of the historical and contemporary evidence for arachnoid villi, perineural routes, and dural lymphatics. Cell. Mol. Life Sci. 2021;78(60):2429–2457. doi: 10.1007/S00018-020-03706-5

6. Spera I., Cousin N., Ries M., Kedracka A., Castillo A., Aleandri S., Vladymyrov M., Mapunda J.A., Engelhardt B., Luciani P., Detmar M., Proulx S.T. Open pathways for cerebrospinal fluid outflow at the cribriform plate along the olfactory nerves. EBioMedicine. 2023;91:104558. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104558

7. Norwood J.N., Zhang Q., Card D., Craine A., Ryan T.M., Drew P.J. Anatomical basis and physiological role of cerebrospinal fluid transport through the murine cribriform plate. Elife. 2019; 8:e44278. doi: 10.7554/ELIFE.44278

8. Silver I., Kim C., Mollanji R., Johnston M. Cerebrospinal fluid outflow resistance in sheep: impact of blocking cerebrospinal fluid transport through the cribriform plate. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2002;28(1):67–74. doi: 10.1046/J.1365-2990.2002.00373.X

9. Chen L., Liu P., Gao H., Sun B., Chao D., Wang F., Zhu Y., Hedenstierna G., Wang C.G. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: a rescue trial in Beijing. Clin. Infect. Dis. 2004;39(10):1531–1535. doi: 10.1086/42535

10. Djupesland P.G., Chatkin J.M., Qian W., Haight J.S. Nitric oxide in the nasal airway: a new dimension in otorhinolaryngology. Am. J. Otolaryngol. 2001;22(1):19–32. doi: 10.1053/AJOT.2001.20700

11. Ghaffari A., Miller C., McMullin B., Ghahary A. Potential application of gaseous nitric oxide as a topical antimicrobial agent. Nitric oxide. 2006;14(1):21–29. doi: 10.1016/J.NIOX.2005.08.003

12. Scallan J.P., Hill M.A., Davis M.J. Lymphatic vascular integrity is disrupted in type 2 diabetes due to impaired nitric oxide signalling. Cardiovasc. Res. 2015;107(1):89–97. doi: 10.1093/CVR/CVV117

13. Martel J., Ko Y.F., Young J. D., Ojcius D.M. Could nasal nitric oxide help to mitigate the severity of COVID-19? Microbes Infect. 2020;22(4-5):168–171. doi: 10.1016/j.micinf.2020.05.002

14. Ромащенко А.В., Киреева П.Е., Шарапова М.Б., Запара Т.А., Ратушняк А.С. Сенсорная пластичность нейронов ольфакторного эпителия мыши при ассоциативном обучении. Вавил. ж. генет. и селекции. 2018;22(8):1070–1077. doi: 10.18699/VJ18.452

15. Romashchenko A., Petrovsky D., Moshkin M.P. Congruence of intranasal aerodynamics and functional heterogeneity of olfactory epithelium. Biology Bulletin Reviews. 2018;8:23–31. doi: 10.1134/S207908641801005X

16. Ромащенко А.В., Шарапова М.Б., Петровский Д.В., Мошкин М.П. Эффективность ольфакторного транспорта наночастиц оксида марганца (II) при однократном или многократном интраназальном введении. Вавил. ж. генет. и селекции. 2017;21(3):304–311. doi: 10.18699/VJ17.24

17. Завьялов Е.Л., Разумов И.А., Герлинская Л.А., Ромащенко А.В. In vivo МРТ-визуализация динамики развития глиобластомы U87 в модели ортотопической ксенотрансплантации мышам линии SCID. Вавил. ж. генет. и селекции. 2015; 19(4):460–465. doi: 10.18699/J15.061

18. Alshuhri M.S., Gallagher L., McCabe C., Holmes W.M. Change in CSF dynamics responsible for ICP elevation after ischemic stroke in rats: a new mechanism for unexplained END? Transl. Stroke Res. 2020;11(2):310–318. doi: 10.1007/S12975-019-00719-6

19. Sakka L., Coll G., Chazal J. Anatomy and physiology of cerebrospinal fluid. Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck Dis. 2011;128(6):309–316. doi: 10.1016/J.ANORL.2011.03.002

20. Yang G.C., Scherer P.W., Zhao K., Mozell M.M. Numerical modeling of odorant uptake in the rat nasal cavity. Chem. Senses. 2007;32(3):273–284. doi: 10.1093/CHEMSE/BJL056

21. Ohhashi T., Yokoyama S. Nitric oxide and the lymphatic system. Jpn. J. Physiol. 1994;44(4):327–342. doi: 10.2170/JJPHYSIOL.44.327

22. Zhao Y., Vanhoutte P.M., Leung S.W. Vascular nitric oxide: Beyond eNOS. J. Pharmacol. Sci. 2015;129(2):83–94. doi: 10.1016/J.JPHS.2015.09.002

23. Kasprowicz M., Lalou D.A., Czosnyka M., Garnett M., Czosnyka Z. Intracranial pressure, its components and cerebrospinal fluid pressure–volume compensation. Acta Neurol. Scand. 2016;134(3):168–180. doi: 10.1111/ANE.12541

24. Challis R.C., Tian H., Wang J., He J., Jiang J., Chen X., Yin W., Connelly T., Ma L., Yu C.R., … Ma M. An olfactory cilia pattern in the mammalian nose ensures high sensitivity to odors. Curr. Biol. 2015;25(19):2503–2512. doi: 10.1016/J.CUB.2015.07.065

25. Kimbell J., Godo M., Gross E., Joyner D., Richardson R., Morgan K. Computer simulation of inspiratory airflow in all regions of the F344 rat nasal passages. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997;145(2):388–398. doi: 10.1006/TAAP.1997.8206

26. Dhuria S.V., Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J. Pharm. Sci. 2010;99(4):1654–1673. doi: 10.1002/JPS.21924

27. Martinez J., Duma R., Nelson E., Moretta F. Experimental naegleria meningoencephalitis in mice. Penetration of the olfactory mucosal epithelium by Naegleria and pathologic changes produced: a light and electron microscope study. Lab. Invest. 1973;29(2):121–133.

28. Schwager S., Detmar M. Inflammation and lymphatic function. Front. Immunol. 2019;10:308. doi: 10.3389/FIMMU.2019.00308

29. Carlström M. Nitric oxide signalling in kidney regulation and cardiometabolic health. Nat. Rev. Nephrol. 2021;17(9):575–590. doi: 10.1038/s41581-021-00429-z

30. Perez-Rojas J.M., Kassem K.M., Beierwaltes W.H., Garvin J.L., Herrera M. Nitric oxide produced by endothelial nitric oxide synthase promotes diuresis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2010;298(4):R1050–R1055. doi: 10.1152/AJPREGU.00181.2009