Ассоциации полиморфных вариантов TLR с ревматической болезнью сердца

Цель исследования – поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов TLR c ревматической болезнью сердца (РБС).

Материал и методы. Исследуемую группу составил 251 пациент с РБС (190 женщин и 61 мужчина), группа сравнения представлена 300 условно здоровыми донорами (190 женщин и 110 мужчин), возраст которых составил 57 [29; 77] и 53 [21; 80] года соответственно (медиана [нижняя квартиль; верхняя квартиль]). Методом ПЦР в режиме реального времени проведено генотипирование восьми полиморфных вариантов генов TLR.

Результаты. Не установлено статистически значимых различий по частоте встречаемости генотипов восьми полиморфных вариантов генов TLR1, TLR2, TLR4 и TLR6 в общей выборке пациентов. Стратификация по полу и возрасту позволила выявить, что генотип С/С полиморфного варианта rs5743551 TLR1 чаще встречался в подгруппе женщин с РБС (11,6 %), чем в контрольной группе (5,3 %), для данного генотипа определен рисковый эффект по рецессивной модели наследования (отношение шансов 2,43, 95%-й доверительный интервал 1,07–5,52, p = 0,029). Дополнительно комбинация полиморфных локусов rs5743708 TLR2 – rs4689791 TLR4 – rs5743551 TLR1 – rs3804099 TLR2 показала наибольшую значимость при предрасположенности к РБС.

Заключение. Проведение исследований в дальнейшем направлении и на различных популяциях позволит выявить общие закономерности патогенеза РБС, что в итоге приведет к установлению мишеней для дальнейшего терапевтического лечения стрептококковой инфекции и профилактики РБС.

1. Machipisa T., Chong M., Muhamed B., Chishala C., Shaboodien G., Pandie S., de Vries J., Laing N., Joachim A., Daniels R., … Paré G. Association of novel locus with rheumatic heart disease in black african individuals: findings from the RHD gen study. JAMA Сardiology. 2021;6(9):1000–1011. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1627

2. Watkins D.A., Johnson C.O., Colquhoun S.M., Karthikeyan G., Beaton A., Bukhman G., Forouzanfar M.H., Longenecker C.T., Mayosi B.M., Mensah G.A., … Roth G. A global, regional, and national burden of rheumatic heart disease, 1990–2015. N. Engl. J. Med. 2017;377(8):713–722. doi: 10.1056/NEJMoa1603693

3. Butt H.I., Shahbaz A., Nawaz H., Butt K. Comparative clinical characteristics of rheumatic heart disease patients undergoing surgical valve replacement. Cureus. 2019;11(6):e4889. doi: 10.7759/cureus.4889

4. Soares A.C.D., Passos L.S.A., Sable C., Beaton A., Ribeiro V.T., Gollob K.J., Dutra W.O., Nunes M.C.P. Circulating cytokines predict severity of rheumatic heart disease. Int. J. Cardiol. 2019;289:107–109. doi: 10.1016/j.ijcard.2019.04.063

5. Sharma S., Garg I., Ashraf M.Z. TLR signalling and association of TLR polymorphism with cardiovascular diseases. Vascul. Pharmacol. 2016;87:30–37. doi: 10.1016/j.vph.2016.10.008

6. Li B., Xia Y., Hu B. Infection and atherosclerosis: TLR-dependent pathways. Cell. Mol. Life Sci. 2020;77(14):2751–2769. doi: 10.1007/s00018-02003453-7

7. Ashour D.S. Toll-like receptor signaling in parasitic infections. Expert. Rev. Clin. Immunol. 2015;11(6): 771–780. doi: 10.1586/1744666X.2015.1037286

8. Синицкий М.Ю., Понасенко А.В. Роль полиморфизма и особенностей экспрессии генов рецепторов врожденного иммунного ответа в патогенезе инфекционного эндокардита. Рос. кардиол. ж. 2018;(10):145–150. doi: 10.15829/1560-40712018-10-145-150

9. Li Y., Zhang S., Xu W., Guo X., Xu Q., Chen Y. A normal polymorphism site of TLR2 3’ untranslated region is related to rheumatic heart disease by up-regulating TLR2 expression. Ann. Clin. Biochem. 2015;52(Pt 4):470–475. doi: 10.1177/0004563214564581

10. Coşan F., Oku B., Cakiris A., Duymaz-Tozkir J., Mercanoğlu F., Saruhan-Direskeneli G., Ustek D., Gül A. No association of the TLR2 gene Arg753Gln polymorphism with rheumatic heart disease and Behçet’s disease. Clin. Rheumatol. 2009;28(12):1385–1388. doi: 10.1007/s10067-009-1252-6

11. Düzgün N., Duman T., Haydardedeoğlu F.E., Tutkak H. The lack of genetic association of the Tolllike receptor 2 (TLR2) Arg753Gln and Arg677Trp polymorphisms with rheumatic heart disease. Clin. Rheumatol. 2007;26(6):915–919. doi: 10.1007/s10067006-0432-x

12. Mukherjee S., Huda S., Sinha Babu S.P. Tolllike receptor polymorphism in host immune response to infectious diseases: A review. Scand. J. Immun. 2019;90(1):e12771. doi: 10.1111/sji.12771

13. Garcia-Rodriguez C., Parra-Izquierdo I., Castanos-Mollor I., Lopez J., San Román J.A., Sanchez Crespo M. Toll-like receptors, inflammation, and calcific aortic valve disease. Front. Physiol. 2018;9:201. doi: 10.3389/fphys.2018.00201

14. Deng X.S., Meng X., Zeng Q., Fullerton D., Mitchell M., Jaggers J. Adult aortic valve interstitial cells have greater responses to toll-like receptor 4 stimulation. Ann. Thorac. Surg. 2015;99(1):62–71. doi: 10.1016/j.athoracsur.2014.07.027

15. Shen W., Zhou J., Wang C., Xu G., Wu Y., Hu Z. High mobility group box 1 induces calcification of aortic valve interstitial cells via toll-like receptor 4. Mol. Med. Rep. 2017;15(5):2530–2536. doi: 10.3892/mmr.2017.6287

16. Golovkin A.S., Ponasenko A.V., Yuzhalin A.E., Salakhov R.R., Khutornaya M.V., Kutikhin A.G., Rutkovskaya N.V., Savostyanova Y.Y., Barbarash L.S. An association between single nucleotide polymorphisms within TLR and TREM-1 genes and infective endocarditis. Cytokine. 2015;71(1):16–21. doi: 10.1016/j.cyto.2014.08.001

17. Bustamante J., Tamayo E., Flórez S., Telleria J.J., Bustamante E., López J., San Román J.A., Alvarez F.J. Toll-like receptor 2 R753Q polymorphisms are associated with an increased risk of infective endocarditis. Rev. Esp. Cardiol. 2011;64(11):1056–1059. doi: 10.1016/j.recesp.2011.02.024

18. Yin Q.Y., Zhao B., Qiu Y.Y., Fei Y.X., Hu Y.H., Li Y.M. Research progress of mechanisms and drug therapy for atherosclerosis on toll-like receptor pathway. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2019;74(5):379–388. doi: 10.1097/FJC.0000000000000738

19. Klein S.L., Flanagan K.L. Sex differences in immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2016;16:626– 638. doi: 10.1038/nri.2016.90

20. Echem C., Akamine E.H. Toll-like receptors represent an important link for sex differences in cardiovascular aging and diseases. Front. Aging. 2021;2:709914. doi: 10.3389/fragi.2021.709914

21. Hamann L., Kupcinskas J., Berrocal Almanza L.C., Skieceviciene J., Franke A., Nöthlings U., Schumann R.R. Less functional variants of TLR-1/6/-10 genes are associated with age. Immun. Ageing. 2015;12:7. doi: 10.1186/s12979-015-0034-z

22. Sales M.L., Schreiber R., Ferreira-Sae M.C., Fernandes M.N., Piveta C., Cipolli J.A., Calixto A., MatosSouza J.R., Geloneze B., Franchini K.G., Nadruz W.Jr. The functional toll-like receptor 4 Asp299Gly polymorphism is associated with lower left ventricular mass in hypertensive women. Clin. Chim. Acta. 2010;411(910):744–748. doi: 10.1016/j.cca.2010.02.006

23. Hahn W.O., Harju-Baker S., Erdman L.K., Krudsood S., Kain K.C., Wurfel M.M., Liles W.C. A common TLR1 polymorphism is associated with higher parasitaemia in a Southeast Asian population with Plasmodium falciparum malaria. Malar. J. 2016;15:12. doi: 10.1186/s12936-015-1071-y

24. Muhamed B., Shaboodien G., Engel M.E. Genetic variants in rheumatic fever and rheumatic heart disease. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2020;184(1):159–177. doi: 10.1002/ajmg.c.31773

25. Mukherjee S., Huda S., Sinha Babu S.P. Tolllike receptor polymorphism in host immune response to infectious diseases: A review. Scand. J. Immunol. 2019;90(1):e12771. doi: 10.1111/sji.12771