Взаимосвязь метилирования генов-супрессоров опухолей APC, GSTP1, RASSF1A с содержанием ассоциированных с простатспецифическим антигеном маркеров в диагностике рака предстательной железы

Несмотря на совершенствование методов диагностики рака предстательной железы (РПЖ) и внедрение мониторинга простатспецифического антигена (ПСА), заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. Существует необходимость поиска новых более информативных показателей для эффективной диагностики ранних стадий РПЖ высокой степени злокачественности. Из области эпигенетики представляет интерес обнаружение гиперметилирования ДНК, которое может служить биомаркером РПЖ, поскольку встречается достаточно часто и способно индуцировать стабильное выключение соответствующего гена, приводя к значительным изменениям в клетке. Целью работы было проведение анализа взаимосвязи метилирования генов APC, GSTP1 и RASSF1A с содержанием ПСА общего и индексом здоровья простаты (PHI) при РПЖ. Материал и методы. В исследование вошли 54 пациента с подозрением на РПЖ, младше 75 лет, с уровнем инициального ПСА общего от 2,5 до 10 нг/мл. Для расчета PHI проводили измерение концентрации ПСА общего, ПСА свободного и предшественника ПСА ([–2]проПСА) в сыворотке крови методом иммунохемилюминесценции. Результаты и их обсуждение. Степень метилирования в образцах плазмы крови и биопсийном материале только гена GSTP1 статистически значимо коррелировала с ПСА-ассоциированными маркерами. Показано повышение величины сопряженности показателей при увеличении степени злокачественности по шкале Глисона. Заключение. В результате выполнения настоящей работы выявлены статистически значимые прямые корреляционные связи изменения паттернов метилирования промоторной области гена GSTP1 и PHI, что позволяет рассматривать их как потенциальных кандидатов для включения в диагностическую панель более эффективного раннего выявления рака предстательной железы.

1. Tolkach Y., Kristiansen G. The heterogeneity of prostate cancer: a practical approach. Pathobiology. 2018;85(1-2):108−116. doi: 10.1159/000477852

2. Prensner J.R., Rubin M.A., Wei J.T., Chinnaiyan A.M. Beyond PSA: the next generation of prostate cancer biomarkers. Sci. Transl. Med. 2012;4(127):127rv3. doi: 10.1126/scitranslmed.3003180

3. Мassie C.E., Mills I.G., Lynch A.G. The importance of DNA methylation in prostate cancer development. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2017;166:1−15. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.04.009

4. Магрупов Б.А., Иноятов У.Н. Морфологическая характеристика рака предстательной железы и его оценка по шкале Глисона. Вестн. экстр. мед. 2020;13(4):50−57.

5. Couñago F., López-Campos F., Díaz-Gavela A.A., Almagro E., Fenández-Pascual E., Henríquez I., Lozano R., Linares Espinós E., Gómez-Iturriaga A., de Velasco G., … Del Cerro E. Clinical applications of molecular biomarkers in prostate cancer. Cancers (Basel). 2020;12(6):1550. doi: 10.3390/cancers12061550

6. Eggener S.E., Rumble R.B., Armstrong A.J., Morgan T.M., Crispino T., Cornford P., van der Kwast T., Grignon D.J., Rai A.J., Agarwal N., Klein E.A., Den R.B., Beltran H. Molecular biomarkers in localized prostate cancer: ASCO guideline. J. Clin. Oncol. 2020;38(13):1474−1494. doi: 10.1200/JCO.19.02768

7. Седаков И.Е., Семикоз Н.Г., Мотрий А.В., Анищенко А.А., Маслова О.Н., Баше-ев А.В., Колычева О.В. Молекулярно-генетические маркеры в прогнозировании и лечении рака простаты. Новообразование. 2020;12(4):158−167. doi: 10.26435/neoplasm.v12i4.349

8. Vlajnic T., Bubendorf L. Molecular pathology of prostate cancer: a practical approach. Pathology. 2021;53(1):36−43. doi: 10.1016/j.pathol.2020.10.003

9. Wu A., Cremaschi P., Wetterskog D., Conteduca V., Franceschini G.M., Kleftogiannis D., Jayaram A., Sandhu S., Wong S.Q., Benelli M., … Attard G. Genome-wide plasma DNA methylation features of metastatic prostate cancer. J. Clin. Invest. 2020;30(4): 1991−2000. doi: 10.1172/JCI130887

10. Ракул С.А., Камилова Т.А., Голота А.С., Щербак С.Г. Прогностические и предиктивные биомаркеры рака предстательной железы. Онкоурология. 2017;13(4):111−121. doi: 10.17650/1726-9776-2017-13-4-111-121

11. Рапопорт Л.М., Безруков Е.А., Суханов Р.Б., Крупинов Г.Е., Цариченко Д.Г., Мартиросян Г.А., Авакян С.К. Биомаркеры рака предстательной железы: настоящее и будущее. Андрол. и генит. хирургия. 2018;19(1): 68−76. doi: 10.17650/20709781-2018-19-1-68-76

12. Силин А.Е., Мартинков В., Надыров Э.А., Пестриков Е.В., Либуркин О.М., Задорожнюк А.А., Тропашко И.Б., Силина А.А., Мартыненко С.М., Воропаева А.В. Сравнительный анализ статуса метилирования 11 генов-супрессоров в ткани предстательной железы пациентов с доброкачественной патологией, раком предстательной железы и лиц без патологии. Пробл. здоровья и экол. 2012;(4): 92−98.

13. Абоян И.А., Федотова Е.Н., Максимов А.Ю., Комарова Е.Ф. Эффективность оценки степени метилирования генов APC, GSTP1 и RASSF1A как маркера рака предстательной железы. Ульян. мед.биол. ж. 2022;(3):73-85. doi: 10.3401-4/2227-18482022-3-73-85

14. Maruyama R., Toyooka S., Toyooka K.O., Virmani A.K., Zöchbauer-Müller S., Farinas A.J., Minna J.D., McConnell J., Frenkel E.P., Gazdar A.F. Aberrant promoter methylation profile of prostate cancers and its relationship to clinicopathological features. Clin. Cancer. Res. 2002;8(2):514−519.

15. Ren G., Li G. Tumor suppressor gene DLC1: Its modifications, interactive molecules, and potential prospects for clinical cancer application. Int. J. Biol. Macromol. 2021;182:264−275. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2021.04.022

16. Chen S., Duan H., Zhang D., Sun G. Correlation between RASSF1A methylation in cell-free dna and the prognosis of cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J. Oncol. 2022;2022:3458420. doi: 10.1155/2022/3458420

17. Zhou X., Jiao D., Dou M., Chen J., Li Z., Li Y., Liu J., Han X. Association of glutathione-S-transferase p1 gene promoter methylation and the incidence of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2019;145(8):1939−1948. doi: 10.1007/s00432-019-02962-8