Новый синтетический монофенольный антиоксидант ТС-13 проникает через гематоэнцефалический барьер

ТС-13 (3-(3′-трет-бутил-4′-гидроксифенил)пропилтиосульфонат) – синтетический антиоксидант, в многочисленных исследованиях продемонстрировавший биологическую эффективность при моделировании патологических состояний in vivo, в частности, на модели болезни Паркинсона. С целью установить, являются ли эти эффекты опосредованными или связаны в том числе с непосредственным воздействием ТС-13 на органы и ткани животных, в настоящей работе выполнено определение концентрации ТС-13 в плазме крови и головном мозге крыс после внутрижелудочного введения. Материал и методы. После однократного внутрижелудочного введения раствора ТС-13 в дозе 100 мг/кг самцам крыс стока Sprague Dawley (n = 57) на протяжении 24 ч проводили забор биоматериала (кровь, головной мозг). Для измерения концентрации вещества в образцах разработана и валидирована биоаналитическая методика с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием. Результаты и их обсуждение. Методика количественного определения разработана нами впервые и валидирована перед исследованием. Установлено, что расчетные значения калибровочных образцов соответствуют критериям приемлемости (обладают требуемой точностью и прецизионностью) в диапазоне концентраций от 0,05 до 6 мкг/мл, R = 0,9998. Результаты определения концентрации ТС-13 в плазме крови и головном мозге крыс показали, что после однократного введения per os соединение попадает в кровь, где детектируется в течение 15 ч (среднее время удерживания 7,94 ч, время полувыведения 7,59 ч, константа элиминации 0,13 ч-1, общий клиренс 40,1 л/(кг×ч)), а также проникает через гематоэнцефалический барьер, быстро поступая в головной мозг (максимальная концентрация достигается через 1 ч). Соединение обладает низким сродством к ткани головного мозга (тканевая доступность 0,32), в связи с чем его концентрация не достигает высоких значений, однако наблюдается медленное выведение вещества – среднее время удерживания 6,56 ч, период полувыведения 6,43 ч, константа элиминации 0,11 ч-1. Заключение. После однократного внутрижелудочного введения крысам ТС-13 попадает в кровь, где по меньшей мере часть его в неизменном виде детектируется уже через 30 мин, достигая максимальных значений через 1 ч. Схожая кинетика вещества характерна для головного мозга, где оно обнаруживается в меньших количествах. Таким образом, в результате проведенного исследования показано, что ТС-13 проникает через гематоэнцефалический барьер и способен прямо воздействовать на структуры головного мозга, что, однако, не отменяет возможность и косвенного эффекта, опосредованного способностью изменять активность внутрии межклеточных сигнальных систем.

1. Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Oleynik A.S., Prosenko A.E., Gusachenko O.N., Shklyaeva O.A., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V. Antioxidant and antiinflammatory activity of new water-soluble sulfur-containing phenolic compounds. Biochemistry (Mosc.). 2007;72(6):644–651. doi: 10.1134/S0006297907060077

2. Гайнутдинов П.И., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Хольшин С.В., Кандалинцева Н.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Обратная зависимость между антиоксидантной активностью синтетических монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их токсичностью в отношении опухолевых клеток. Сиб. науч. мед. ж. 2018;38(1):22–31. doi: 10.15372/SSMJ20180104

3. Menshchikova E.B., Zenkov N.K., Weisman N.Y., Kandalintseva N.V., Prosenko A.E. Effect of phenol inducing the antioxidant responsive element on Drosophila melanogaster lifespan. Bull. Exp. Biol. Med. 2010;150(1):65–67. doi: 10.1007/s10517-0101070-5

4. Menshchikova E.B., Wisman N.Y., Zenkov N.K., Tkachev V.O., Kandalintseva N.V. ARE-inducing phenol antioxidant TS-13 improves survival of Drosophila melanogaster in oxidative stress. Bull. Exp. Biol. Med. 2012;154(2):260–264. doi: 10.1007/s10517012-1926-y

5. Menshchikova E., Tkachev V., Lemza A., Sharkova T., Kandalintseva N., Vavilin V., Safronova O., Zenkov N. Water-soluble phenol TS-13 combats acute but not chronic inflammation. Inflamm. Res. 2014;63(9):729–740. doi: 10.1007/s00011-014-0746-0

6. Menshchikova E.B., Zenkov N.K., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Kovner A.V., Khrapova M.V., Kandalintseva N.V., Martinovich G.G. Synthetic phenolic antioxidant TS-13 suppresses the growth of Lewis lung carcinoma and potentiates oncolytic effect of doxorubicin. Bull. Exp. Biol. Med. 2019;166(5):646– 650. doi: 10.1007/s10517-019-04410-6

7. Menshchikova E.B., Khrapova M.V., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Serykh A.E., Romakh L.P., Kandalintseva N.V. Protective effect of a new monophenolic antioxidant TS-13 in a mouse model of Parkinson’s disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2023;175(2):233–238. doi: 10.1007/s10517-02305847-6

8. Khrapova M.V., Chechushkov A.V., Kozhin P.M., Romakh L.P., Serykh A.E., Kholshin S.V., Kandalintseva N.V., Menshchikova E.B. The toxicity of a new monophenolic synthetic inducer of Keap1/ Nrf2/ARE redox-sensitive signaling system in vitro and in vivo. Cell Tissue Biol. 2023;17(3):299–305. doi: 10.1134/S1990519X23030069

9. Oleynik A.S., Kuprina T.S., Pevneva N.Y., Markov A.F., Kandalintseva N.V., Prosenko A.E., Grigoriev I.A. Synthesis and antioxidant properties of sodium S-[3-(hydroxyaryl)propyl] thiosulfates and [3-(hydroxyaryl)propane]-1-sulfonates. Russian Chemical Bulletin. 2007;58(6):1135–1143. doi: 10.1007/s11172007-0172-3

10. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях. Ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачев. М.: Профиль, 2010. 358 с.

11. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Ред. А.Н. Миронов. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

12. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 192 с.

13. ОФС 1.1.0012.15. Валидация аналитических методик. В кн.: Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М.: МЗ РФ, 2018. 276.