Синтетический антиоксидант ТС-13 уменьшает кардиотоксичность доксорубицина

Противоопухолевый антибиотик доксорубицин, представитель большой группы антрациклинов, широко и достаточно эффективно используется для лечения больных со злокачественными новообразованиями. Однако серьeзным побочным действием этого препарата является кардиотоксичность, во многом обусловленная способностью антрациклина индуцировать окислительный стресс. Целью настоящего исследования послужило изучение влияния ТС-13, синтетического фенольного антиоксиданта и активатора редокс-чувствительной сигнальной системы антиоксидант-респонсивного элемента Keap1/Nrf2/ARE, на функциональные показатели изолированного сердца крысы после курсового введения доксорубицина. Материал и методы. Самцы крыс линии Вистар (n = 24) были разделены на три группы: контрольная (n = 10), группа доксорубина (n = 7) (3 еженедельные внутрибрюшинные инъекции раствора доксорубицина в кумулятивной дозе 15 мг/кг) и группа доксорубицин + ТС-13 (n = 7) (введение доксорубицина по аналогичной схеме, раствор ТС-13 с питьевой водой). На 21-й день после начала эксперимента проводили оценку наличия у ТС-13 кардиопротективного эффекта ex vivo на модели перфузии изолированного по Лангендорфу сердца. В качестве параметров функциональной активности миокарда регистрировали коронарный поток, частоту сердечных сокращений (ЧСС), давление в левом желудочке (сократимость миокарда); интегральный показатель сократимости миокарда (работоспособность) рассчитывали как произведение ЧСС на давление в левом желудочке. Результаты и их обсуждение. Общетоксическое действие доксорубицина проявлялось в виде существенного уменьшения массы тела животных (на 21 %), назначение ТС-13 уменьшало кахектический эффект цитостатика. Доксорубицин ухудшал работу сердца по всем исследованным параметрам (коронарный поток, ЧСС, сократимость миокарда и интегральный показатель сократимости); эффект сохранялся на протяжении всего периода перфузии (40 мин). Животные, получавшие наряду с внутрибрюшинными инъекциями доксорубицина ТС-13 per os, в меньшей степени теряли в весе, существенно улучшалась функциональная активность изолированных сердец – увеличивался коронарный поток, давление в левом желудочке, работоспособность. Заключение. Поскольку, как показано нами ранее, назначение ТС-13 не только не отменяет, но даже потенцирует противоопухолевую активность доксорубицина, полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования ТС-13 в качестве средства вспомогательной терапии злокачественных новообразований, усиливающего антинеопластическое действие цитостатика и нивелирующего его побочные эффекты, в том числе кардиотоксичность.

1. Liu X. An overview of doxorubicin in cancer therapy. J. Cancer Res. Immunooncol. 2021;(S2):e001. doi: 10.35248/2684-1266.21.s2.e001

2. Thorn C.F., Oshiro C., Marsh S., Hernandez-Boussard T., McLeod H., Klein T.E., Altman R.B. Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet. Genomics. 2011;21(7):440–446. doi: 10.1097/FPC.0b013e32833ffb56

3. Kciuk M., Gielecinska A., Mujwar S., Kolat D., Kaluzinska-Kolat Z., Celik I., Kontek R. Doxorubicin – an agent with multiple mechanisms of anticancer activity. Cells. 2023;12(4):659. doi: 10.3390/cells12040659

4. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Кардиопротективные стратегии при доксорубицининдуцированной кардиотоксичности: настоящее и перспективы. Рац. фармакотерапия в кардиол. 2022;18(1):103–112. doi: 10.20996/1819-6446-202202-11

5. Ling G., Wang X., Tan N., Cao J., Li W., Zhang Y., Jiang J., Sun Q., Jiang Y., Wang W., Wang Y. Mechanisms and drug intervention for doxorubicininduced cardiotoxicity based on mitochondrial bioenergetics. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022;2022:7176282. doi: 10.1155/2022/7176282

6. Hesari M., Shackebaei D., Asadmobini A. Protective effect of paracetamol in doxorubicin-induced cardiotoxicity in ischemia/reperfused isolated rat heart. Anatol. J. Cardiol. 2018;19(2):94–99. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2017.8038

7. Radonjic T., Rankovic M., Ravic M., Zivkovic V., Srejovic I., Jeremic J., Jeremic N., Sretenovic J., Matic S., Jakovljevic V., Nikolic Turnic T. The effects of thiamine hydrochloride on cardiac function, redox status and morphometric alterations in doxorubicintreated rats. Cardiovasc. Toxicol. 2020;20(2):111–120. doi: 10.1007/s12012-019-09536-7

8. Zhang S., Wei X., Zhang H., Wu Y., Jing J., Huang R., Zhou T., Hu J., Wu Y., Li Y., You Z. Doxorubicin downregulates autophagy to promote apoptosis-induced dilated cardiomyopathy via regulating the AMPK/mTOR pathway. Biomed. Pharmacother. 2023;162:114691. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114691

9. Shi S., Chen Y., Luo Z., Nie G., Dai Y. Role of oxidative stress and inflammation-related signaling pathways in doxorubicin-induced cardiomyopathy. Cell Commun. Signal. 2023;21(1):61. doi: 10.1186/s12964023-01077-5

10. Mirzaei S., Zarrabi A., Hashemi F., Zabolian A., Saleki H., Azami N., Hamzehlou S., Farahani M.V., Hushmandi K., Ashrafizadeh M., Khan H., Kumar A.P. Nrf2 signaling pathway in chemoprotection and doxorubicin resistance: Potential application in drug discovery. Antioxidants (Basel). 2021;10(3):349. doi: 10.3390/antiox10030349

11. Chen Y., Shi S., Dai Y. Research progress of therapeutic drugs for doxorubicin-induced cardiomyopathy. Biomed. Pharmacother. 2022;156:113903. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113903

12. Лакомкин В.Л., Капелько В.И. Защитный эффект митохондриального антиоксиданта SkQ1 при ишемии и реперфузии сердца. Кардиология. 2009;49(10):55–60.

13. Karakuyu N.F., Savran M., Candan I.A., Buyukbayram H.I., Erzurumlu Y. Investigation of cardioprotective effect of lercanidipine on doxorubicininduced cardiotoxicity. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2023. doi: 10.1007/s00210-023-02566-7

14. Yarmohammadi F., Rezaee R., Karimi G. Natural compounds against doxorubicin-induced cardiotoxicity: A review on the involvement of Nrf2/ARE signaling pathway. Phytother. Res. 2021;35(3):1163–1175. doi: 10.1002/ptr.6882

15. Menshchikova E.B., Chechushkov A.V., Kozhin P.M., Kholshin S.V., Kandalintseva N.V., Martinovich G.G., Zenkov N.K. Activation of autophagy and Nrf2 signaling in human breast adenocarcinoma MCF-7 cells by novel monophenolic antioxidants. Cell Tissue Biol. 2019;13(2):85–92. doi: 10.1134/S1990519X1902007X

16. Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Oleynik A.S., Prosenko A.E., Gusachenko O.N., Shklyaeva O.A., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V. Antioxidant and antiinflammatory activity of new water-soluble sulfur-containing phenolic compounds. Biochemistry (Mosc.). 2007;72(6):644–651. doi: 10.1134/S0006297907060077

17. Гайнутдинов П.И., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Хольшин С.В., Кандалинцева Н.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Обратная зависимость между антиоксидантной активностью синтетических монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их токсичностью в отношении опухолевых клеток. Сиб. науч. мед. ж. 2018;38(1):22–31. doi: 10.15372/SSMJ20180104

18. Oleynik A.S., Kuprina T.S., Pevneva N.Y., Markov A.F., Kandalintseva N.V., Prosenko A.E., Grigoriev I.A. Synthesis and antioxidant properties of sodium S-[3-(hydroxyaryl)propyl] thiosulfates and [3-(hydroxyaryl)propane]-1-sulfonates. Russ. Chem. Bull. 2007;58(6):1135–1143. doi: 10.1007/s11172-0070172-3

19. Ulusan S., Gulle K., Peynirci A., Sevimli M., Karaibrahimoglu A., Kuyumcu M.S. Dapagliflozin may protect against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Anatol. J. Cardiol. 2023;27(6):339–347. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2023.2825

20. Sakr H.F., Abbas A.M., Elsamanoudy A.Z. Effect of valsartan on cardiac senescence and apoptosis in a rat model of cardiotoxicity. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2016;94(6):588–598. doi: 10.1139/cjpp-2015-0461

21. King D.R., Hardin K.M., Hoeker G.S., Poelzing S. Reevaluating methods reporting practices to improve reproducibility: an analysis of methodological rigor for the Langendorff whole heart technique. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2022;323(3):H363–H377. doi: 10.1152/ajpheart.00164.2022

22. Князев Р.А., Трифонова Н.В., Рябченко А.В., Котова М.В., Колпаков А.Р., Поляков Л.М. Изучение влияния рекомбинантного аполипопротеина А-I на работу сердечной мышцы в эксперименте. Патол. кровообращения и кардиохирургия. 2018;22(4):88– 94. doi: 10.21688/1681-3472-2018-4-88-94

23. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Ковнер А.В., Храпова М.В., Кандалинцева Н.В., Мартинович Г.Г. Синтетический фенольный антиоксидант ТС-13 подавляет рост перевиваемой карциномы легких Льюис и потенцирует онколитический эффект доксорубицина. Бюл. эксперим. биол. мед. 2018;166(11):592–597.

24. Богатыренко Т.Н., Кандалинцева Н.В., Сашенкова Т.Е., Аллаярова У.Ю., Мищенко Д.В. Гидрофильный серосодержащий антиоксидант 3-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтиосульфат натрия как модулятор активности противоопухолевых цитостатиков и их комбинаций с донором NO. Изв. АН. Сер. хим. 2022;(3):517–523.

25. Pedrosa M.B., Barbosa S., Vitorino R., Ferreira R., Moreira-Goncalves D., Santos L.L. Chemotherapy-induced molecular changes in skeletal muscle. Biomedicines. 2023;11(3):905. doi: 10.3390/biomedicines11030905

26. Dirks-Naylor A.J. The role of autophagy in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Life Sci. 2013;93(24):913–916.

27. Sun B., Xu Y., Liu Z.Y., Meng W.X., Yang H. Autophagy assuages myocardial infarction through Nrf2 signaling activation-mediated reactive oxygen species clear. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020;24(13):7381–7390. doi: 10.26355/eurrev_202007_21906

28. Roberts J.A., Rainbow R.D., Sharma P. Mitigation of cardiovascular disease and toxicity through NRF2 signalling. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(7):6723. doi: 10.3390/ijms24076723

29. Doenst T., Nguyen T.D., Abel E.D. Cardiac metabolism in heart failure: implications beyond ATP production. Circ. Res. 2013;113(6):709–724. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.300376

30. Chen Y., Saari J.T., Kang Y.J. Weak antioxidant defenses make the heart a target for damage in copperdeficient rats. Free Radic. Biol. Med. 1994;17(6):529– 536. doi: 10.1016/0891-5849(94)90092-2

31. Malavolta M., Bracci M., Santarelli L., Sayeed M.A., Pierpaoli E., Giacconi R., Costarelli L., Piacenza F., Basso A., Cardelli M., Provinciali M. Inducers of senescence, toxic compounds, and senolytics: The multiple faces of Nrf2-activating phytochemicals in cancer adjuvant therapy. Mediators Inflamm. 2018;2018:4159013. doi: 10.1155/2018/4159013

32. Menshchikova E.B., Tkachev V.O., Zenkov N.K., Lemza A.E., Sharkova T.V., Kandalintseva N.V. Anti-inflammatory activity of TS-13, AREinducing phenol antioxidant. Bull. Exp. Biol. Med. 2013;155(3):366–369. doi: 10.1007/s10517-013-2155-8

33. Menshchikova E.B., Zenkov N.K., Weisman N.Y., Kandalintseva N.V., Prosenko A.E. Effect of phenol inducing the antioxidant responsive element on Drosophila melanogaster lifespan. Bull. Exp. Biol. Med. 2010;150(1):65–67. doi: 10.1007/s10517-0101070-5