Особенности полиморфизма регуляторных регионов генов матриксных металлопротеиназ ММР2, ММР3, ММР9 у пациенток с миомой матки

Нарушение регуляции синтеза компонентов внеклеточного матрикса способствует образованию и росту миомы матки. Изменения метаболизма коллагена в соединительной ткани могут быть связаны с полиморфизмом генов матриксных металлопротеиназ (ММР). Цель исследования – анализ ассоциированности регуляторных регионов генов MMP2 (rs243865), MMP3 (rs3025058), MMP9 (rs3918242) с развитием миомы матки, ее гистологической формой, рядом сопутствующих гинекологических заболеваний. Материал и методы. Проведено клиническое исследование 69 женщин (23–54 лет) с диагнозом «миома матки». По данным анамнеза, роды были у 57,9 % пациенток, искусственное прерывание беременности – у 46,4 %, диагностирован эндометриоз у 15,9 % женщин. При гистологическом исследовании в 48,14 % случаев узлы соответствовали фенотипу простой миомы с большой долей фиброзной ткани, в 51,6 % случаев – фенотипу пролиферирующей миомы. Группа сравнения представлена случайной популяционной выборкой женщин Западной Сибири. Обследованы 183 женщины без выраженных гинекологических патологий. Полиморфизм ММР2-1306 С/Т анализировали методом TaqMan зондов, ММР3-1171 5А/6А, ММР9-1562 С/Т – методом рестриктазного анализа продуктов амплификации. Результаты. Частоты генотипов анализируемых генов значимо не различались между группами. Обнаружено уменьшение частоты комплексного генотипа MMP2-1306CC:MMP3-11715А6А:MMP9-1562CT у пациенток с миомой матки относительно лиц группы сравнения. При наличии эндометриоза у больных снижена частота гомозиготного генотипа MMP9-1562CC и увеличена гетерозиготность относительно женщин без эндометриоза. У рожавших пациенток частота сложного генотипа MMP2-1306CC:MMP9-1562CT значительно выше, чем у нерожавших женщин. Выявлены различия между гистологическими вариантами миомы матки по распределению частот комплексных генотипов. Заключение. Результаты исследования показывают значимость влияния полиморфизма регуляторных регионов генов ММР на развитие и характер течения миомы матки.

1. Onishi K., Zhang J., Blanck J., Singh B. A systematic review of matrix metalloproteinases as potential biomarkers for uterine fbroids. F&S Reviews. 2022;3(4):227–241. doi: 10.1016/j.xfnr.2022.07.003

2. Courtoy G.E., Henriet P., Marbaix E., de Codt M., Luyckx M., Donnez J., Dolmans M.M. Matrix metalloproteinase activity correlates with uterine myoma volume reduction after ulipristal acetate treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018;103(4):1566–1573. doi:10.1210/jc.2017-02295

3. Botía C.P., Camarasa S.C., Baixauli F.R., Sanchez A.C. Uterine fbroids: understanding their origins to better understand their future treatments. J. Tumor Res. 2017;3(3):130. doi: 10.35248/2684-1258.17.3.130

4. Kamel M., Wagih M., Kilic G.S., Diaz-Arrastia C.R., Baraka M.A., Salama S.A. Overhydroxylation of lysine of collagen increases uterine fbroids proliferation: roles of lysyl hydroxylases, lysyl oxidases, and matrix metalloproteinases. Biomed. Res. Int. 2017;2017:5316845. doi: 10.1155/2017/5316845

5. Quintero-Fabián S., Arreola R., Becerril-Villanueva E., Torres-Romero J.C., Arana-Argáez V., Lara-Riegos J., Ramírez-Camacho M.A., Alvarez-Sánchez M.E. Role of matrix metalloproteinases in angiogenesis and cancer. Front. Oncol. 2019;9:1370. doi: 10.3389/fonc.2019.01370

6. Governini L., Marrocco C., Semplici B., Pavone V., Belmonte G., Luisi S., Petraglia F., Luddi A., Piomboni P. Extracellular matrix remodeling and inflammatory pathway in human endometrium: insights from uterine leiomyomas. Fertil. Steril. 2021;116(5):1404–1414. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.06.023

7. Bartnykait A., Savukaityt A., Bekampyte J., Ugenskiene R., Laukaitien D., Korobeinikova E., Gudaitiene J., Juozaityte E. The role of matrix metalloproteinase single-nucleotide polymorphisms in the clinicopathological properties of breast cancer. Biomedicines. 2022;10(8):1891. doi: 10.3390/biomedicines10081891

8. Saare M., Lamp M., Kaart T., Karro H., Kadastik U., Metspalu A., Peters M., Salumets A. Polymorphisms in MMP-2 and MMP-9 promoter regions are associated with endometriosis. Fertil. Steril. 2010;94(4):1560–1563. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.12.024

9. Du J.B., Zhang W., Li N., Jiang H., Liu Y., Gao J., Chen S.T., Cong H.L., Wei Y.L. Association study of matrix metalloproteinase 3 5A/6A polymorphism with in-stent restenosis after percutaneous coronary interventions in a Han Chinese population. J. Int. Med. Res. 2020;48(1):300060519827145. doi:10.1177/0300060519827145

10. Islam M.S., Ciavattini A., Petraglia F., Castellucci M., Ciarmela P. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics. Hum. Reprod. Update. 2018;24(1):59–85. doi: 10.1093/humupd/dmx032

11. Baptista I., Xia P., Singh B. Matrix metalloproteinases as biomarkers of endometriosis and the role of progesterone receptors. J. Sci. Techn. Res.2019;21(4):16044–16047. doi: 10.26717/BJSTR.2019.21.003636

12. Chazan F.L., Bonetti T.C.S., Gomes M.T.V., Fornazari V.A.V., Gira˜o M.J.B.C., Bonduki C.E. Extracellular matrix metalloproteinase expression in endometrial tissue after arterial embolization of myomas. Clinics (Sao Paulo). 2021;76:e2145. doi: 10.6061/clinics/2021/e2145

13. Ярмолинская М.И., Иващенко Т.Э., Кусевицкая М.Б., Осиновская Н.С. Анализ полиморфизма гена MMP1 в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки. Пробл. репродукции. 2020;26(1):73–82. doi: 10.17116/repro20202601173

14. Ζafrakas M., Κοtronis Κ., Papasozomenou P., Eskitzis P., Grimbizis G. Extracellular matrix metalloproteinases in the etiopathogenesis of endometriosis:a systematic review and critical appraisal. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2020;47(2):147–153. doi: 10.31083/j.ceog.2020.02.5140

15. Kononenko N.М. Signifcance of gene polymorphism in the development of uterus leiomyoma. Biological Markers in Fundamental and Clinical Medicine. 2019;3(1):58–60. doi: 10.29256/v.03.01.2019.escbm01-89

16. Савченко И.Н., Гарбузова В.Ю. Роль однонуклеотидного полиморфизма C-1562T гена матриксной металлопротеиназы-9 в развитии лейомиомы у женщин с патологией шейки матки. Georgian Med. News. 2015;239(2):18–22.

17. Kang S., Wang Y., Zhang J.H., Jin X., Fang S.M., Li Y. Single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinases promoter is associated with susceptibility to endometriosis and adenomyosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005;40(9):601–604. [In Chinese].

18. Xin L., Hou Q., Xiong Q.I., Ding X. Association between matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 polymorphisms and endometriosis: A systematic review and meta-analysis. Biomed Rep. 2015;3(4):559–565. doi: 10.3892/br.2015.447