Индукторы системы Keap1/Nrf2/ARE не увеличивают устойчивость сердца к длительной ишемии/реперфузии

В качестве важного механизма повреждения миокарда при ишемии/реперфузии выступает окислительный стресс. С целью рассмотрения возможности восстановления редокс-баланса с помощью «непрямых» антиоксидантных воздействий изучен кардиопротективный эффект индукторов системы Keap1/Nrf2/ARE при моделировании длительной ишемии/реперфузии in vivo. Материал и методы. Использовали оригинальный синтетический гидрофильный монофенол 3-(3’-трет-бутил-4’-гидроксифенил) пропилтиосульфонат натрия (ТС-13) и препарат сравнения трет-бутилгидрохинон (tBHQ). Самцы крыс линии Вистар в течение 7 сут ежедневно получали по 100 мг/кг раствора ТС-13 (с питьевой водой) или tBHQ (внутрибрюшинно), животные групп сравнения – соответствующие растворители. Через 1 сут после последнего приема препаратов in vivo моделировали локальную ишемию (45 мин, окклюзия левой коронарной артерии) и реперфузию (120 мин) сердца. В течение всего времени ишемии и во время реперфузии регистрировали ЭКГ, по окончании реперфузии сердце извлекали, определяли зону гипоперфузии и зону некроза. Изменение экспрессии в ткани миокарда мРНК генов Nfe2l2, Nqo1, Hmox1, Gstp1, Rela и Nfkb2 определяли методом TaqMan ПЦР в режиме реального времени. Результаты и их обсуждение. Установлено, что группы крыс, получавших ТС-13 и tBHQ, по величине зон некроза и количеству нарушений ритма не отличались от соответствующих контрольных групп. Предварительное введение животным tBHQ не изменяло экспрессию исследуемых генов в ткани сердца после длительной ишемии/реперфузии. Назначение ТС-13 сопровождалось увеличением содержания транскриптов гена, кодирующего Nrf2 (в 7,64 раза), и подконтрольных ему генов Nqo1 (в 6,46 раза) и Hmox1 (в 3,63 раза); экспрессия генов Gstp1, Rela и Nfkb2 не отличалась от соответствующих величин группы контроля; по сравнению с животными, получавшими tBHQ, экспрессия генов Nfe2l2, Nqo1, Hmox1, Rela и Nfkb2 была больше соответственно в 16,23, 4,44, 2,68, 3,17 и 2,64 раза. Полученные результаты ставят под сомнение терапевтическую значимость индукции системы Keap1/ Nrf2/ARE при длительной ишемии/реперфузии сердца.

1. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология. 2000;40(7):48–61. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Belenkov Yu.N. Free radical processes in diseases of the cardiovascular system. Kardiologiya = Cardiology. 2000;40(7):48–61. [In Russian].

2. Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. J. Biol. Chem. 1997;272(34):20963–20966.

3. Shah A.K., Dhalla N.S. Effectiveness of some vitamins in the prevention of cardiovascular disease: a narrative review. Front. Physiol. 2021;12:729255. doi: 10.3389/fphys.2021.729255

4. Goszcz K., Deakin S.J., Duthie G.G., Stewart D., Leslie S.J., Megson I.L. Antioxidants in cardiovascular terapy: Panacea or false hope? Front. Cardiovasc. Med. 2015;2:29. doi: 10.3389/fcvm.2015.00029

5. Krylatov A.V., Maslov L.N., Voronkov N.S., Boshchenko A.A., Popov S.V., Gomez L., Wang H., Jaggi A.S., Downey J.M. Reactive oxygen species as intracellular signaling molecules in the cardiovascular system. Curr. Cardiol. Rev. 2018;14(4):290–300. doi: 10.2174/1573403X14666180702152436

6. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология. 2004;(2):72–81. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Belenkov Yu.N. Antioxidants in complex therapy of atherosclerosis: pro et contra. Kardiologiya = Cardiology. 2004;(2):72–81. [In Russian].

7. Wang W., Kang P.M. Oxidative stress and antioxidant treatments in cardiovascular diseases. Antioxidants (Basel). 2020;9(12):1292. doi: 10.3390/antiox9121292

8. Jayakumar D., Narasimhan K.K.S., Periandavan K. Triad role of hepcidin, ferroportin, and Nrf2 in cardiac iron metabolism: From health to disease. J. Trace Elem. Med. Biol. 2021;69:126882. doi: 10.1016/j. jtemb.2021.126882

9. Shen Y., Liu X., Shi J., Wu X. Involvement of Nrf2 in myocardial ischemia and reperfusion injury. Int. J. Biol. Macromol. 2019;125:496–502. doi: 10.1016/j. ijbiomac.2018.11.190

10. Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Tkachev V.O. Keap1/Nrf2/ARE redox-sensitive signaling system as a pharmacological target. Biochemistry (Mosc.). 2013;78(1):19–36. doi: 10.1134/ S0006297913010033

11. Chen Q.M. Nrf2 for cardiac protection: pharmacological options against oxidative stress. Trends Pharmacol. Sci. 2021;42(9):729–744. doi: 10.1016/j. tips.2021.06.005

12. Ucar B.I., Ucar G., Saha S., Buttari B., Profumo E., Saso L. Pharmacological protection against ischemia-reperfusion injury by regulating the Nrf2- Keap1-ARE signaling pathway. Antioxidants (Basel). 2021;10(6):823. doi: 10.3390/antiox10060823

13. Vashi R., Patel B.M. NRF2 in cardiovascular diseases: a ray of hope! J. Cardiovasc. Transl. Res. 2021;14(3):573–586. doi: 10.1007/s12265-020-10083-8

14. Sussan T.E., Jun J., Thimmulappa R., Bedja D., Antero M., Gabrielson K.L., Polotsky V.Y., Biswal S. Disruption of Nrf2, a key inducer of antioxidant defenses, attenuates ApoE-mediated atherosclerosis in mice. PLoS ONE. 2008;3(11):e3791. doi: 10.1371/journal. pone.0003791

15. Oleynik A.S., Kuprina T.S., Pevneva N.Y., Markov A.F., Kandalintseva N.V., Prosenko A.E., Grigoriev I.A. Synthesis and antioxidant properties of sodium S-[3-(hydroxyaryl)propyl] thiosulfates and [3-(hydroxyaryl)propane]-1-sulfonates. Rus. Chem. Bull. 2007;58(6):1135–1143. doi: 10.1007/s11172-007- 0172-3

16. Гайнутдинов П.И., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Хольшин С.В., Кандалинцева Н.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Обратная зависимость между антиоксидантной активностью синтетических монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их токсичностью в отношении опухолевых клеток. Сиб. науч. мед. ж. 2018;38(1):22–31. doi: 10.15372/SSMJ20180104 Gaynutdinov P.I., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Martinovich G.G., Kholshin S.V., Kandalintseva N.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B. Inverse relationship between the antioxidant activity of structurally related synthetic monophenols and their toxicity in tumor cells. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal= Siberian Scientific Medical Journal. 2018;38(1):22–31. [In Russian]. doi: 10.15372/SSMJ20180104

17. Guha S., Roy S. Enhanced expression of SLC4A11 by tert-Butylhydroquinone is mediated by direct binding of Nrf2 to the promoter of SLC4A11. Free Radic. Biol. Med. 2021;167:299–306. doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2021.03.006

18. Maslov L.N., Mukhomedzyanov A.V., Tsibulnikov S.Y., Suleiman M.S., Khaliulin I., Oeltgen P.R. Activation of peripheral delta2-opioid receptor prevents reperfusion heart injury. Eur. J. Pharmacol. 2021;907:174302. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174302

19. Neckar J., Ostadal B., Kolar F. Myocardial infarct size-limiting effect of chronic hypoxia persists for five weeks of normoxic recovery. Physiol. Res. 2004;53(6):621–628.

20. Xiao C., Xia M.L., Wang J., Zhou X.R., Lou Y.Y., Tang L.H., Zhang F.J., Yang J.T., Qian L.B. Luteolin attenuates cardiac ischemia/reperfusion injury in diabetic rats by modulating Nrf2 antioxidative function. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019;2019:2719252. doi: 10.1155/2019/2719252

21. Chen Y., Zhang X., Yang Y., Zhang L., Cui L., Zhang C., Chen R., Xie Y., He J., He W. Tert-butylhydroquinone enhanced angiogenesis and astrocyte activation by activating nuclear factor-E2-related factor 2/ heme oxygenase-1 after focal cerebral ischemia in mice. Microvasc. Res. 2019;126:103891. doi: 10.1016/j. mvr.2019.103891

22. Guerrero-Beltran C.E., Tapia E., SanchezGonzalez D.J., Martinez-Martinez C.M., Cristobal-Garcia M., Pedraza-Chaverri J. Tert-Butylhydroquinone pretreatment protects kidney from ischemia-reperfusion injury. J. Nephrol. 2012;25(1):84–89. doi: 10.5301/ JN.2011.8345

23. Fei L., Jingyuan X., Fangte L., Huijun D., Liu Y., Ren J., Jinyuan L., Linghui P. Preconditioning with rHMGB1 ameliorates lung ischemia-reperfusion injury by inhibiting alveolar macrophage pyroptosis via the Keap1/Nrf2/HO-1 signaling pathway. J. Transl. Med. 2020;18(1):301. doi: 10.1186/s12967-020- 02467-w

24. Zeng X.P., Li X.J., Zhang Q.Y., Liu Q.W., Li L., Xiong Y., He C.X., Wang Y.F., Ye Q.F. Tert-Butylhydroquinone protects liver against ischemia/reperfusion injury in rats through Nrf2-activating anti-oxidative activity. Transplant. Proc. 2017;49(2):366–372. doi: 10.1016/j.transproceed.2016.12.008

25. Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Oleynik A.S., Prosenko A.E., Gusachenko O.N., Shklyaeva O.A., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V. Antioxidant and antiinflammatory activity of new wa ter-soluble sulfur-containing phenolic compounds. Biochemistry (Mosc.). 2007;72(6):644–651. doi: 10.1134/ S0006297907060077

26. Menshchikova E., Tkachev V., Lemza A., Sharkova T., Kandalintseva N., Vavilin V., Safronova O., Zenkov N. Water-soluble phenol TS-13 combats acute but not chronic inflammation. Inflamm. Res. 2014;63(9):729–740. doi: 10.1007/s00011-014-0746-0

27. Menshchikova E.B., Chechushkov A.V., Kozhin P.M., Kholshin S.V., Kandalintseva N.V., Martinovich G.G., Zenkov N.K. Activation of autophagy and Nrf2 signaling in human breast adenocarcinoma MCF-7 cells by novel monophenolic antioxidants. Cell Tissue Biol. 2019;13(2):85–92. doi: 10.1134/ S1990519X1902007X

28. Menshchikova E.B., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Khrapova M.V., Zenkov N.K. The oral delivery of water-soluble phenol TS-13 ameliorates granuloma formation in an in vivo model of tuberculous granulomatous inflammation. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021;2021:6652775. doi: 10.1155/2021/6652775

29. Lacher S.E., Lee J.S., Wang X., Campbell M.R., Bell D.A., Slattery M. Beyond antioxidant genes in the ancient Nrf2 regulatory network. Free Radic. Biol. Med. 2015;88(Pt. B):452–465. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.044

30. Silva-Palacios A., Ostolga-Chavarria M., Buelna-Chontal M., Garibay C., Hernandez-Resendiz S., Roldan F.J., Flores P.L., Luna-Lopez A., Konigsberg M., Zazueta C. 3-NP-induced Huntington’s-like disease impairs Nrf2 activation without loss of cardiac function in aged rats. Exp. Gerontol. 2017;96:89–98. doi: 10.1016/j.exger.2017.06.009